Análises de coevolução proteica aplicadas ao Docking de proteínas

Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Departamento de Biologia Celular, Programa de Pós-Graduação em Biologia Molecular, 2019.Interações entre proteínas são críticas para diversos processos celulares. As restrições dessas interações dependem do processo fisiológico que é intermediado. Uma das abordagens mais utilizadas para resolver essas interações entre proteínas em um nível atômico é o docking de proteínas. No entanto, a geração de falsos-positivos é uma desvantagem bem documentada dos algoritmos de docking, surgindo como resultado das limitações das funções de classificação, que são baseadas na descrição das energias de solvatação e da flexibilidade das proteínas. A análise de coevolução de proteínas pode ser útil para contornar este problema. A coevolução de proteínas surge do conceito de coevolução macromolecular e refere-se a mutações correlacionadas de aminoácidos que derivam da seleção natural. A trilha de coevolução pode ser encontrada em um alinhamento múltiplo de sequências , por meio de análises que medem a entropia de suas colunas ou as correlações das sequências homólogas da espécie. Assim, combinamos essas análises e cálculos de docking para melhorar a modelagem de interações proteicas. Buscando novos desenvolvimentos na área, criamos um software, o Docking Score Module (DSM). Especificamente, o DSM recebe como input os modelos tridimensionais que são gerados pelos programas de docking e um baseado nas proteínas que compõem esses modelos. No coração do algoritmo, novos sub-alinhamentos são gerados para cada modelo, compostos exclusivamente por posições de aminoácidos que estão na interface entre as proteínas. Para cada novo alinhamento, o DSM calcula a informação mútua , definida a partir das entropias de informações de Shannon, e o coeficiente de correlação linear , que relata a similaridade filogenética das sequências de proteínas no . O output consiste em um arquivo de texto com informações do trabalho submetido e um gráfico, onde os modelos são ponderados por ou . Para os estudos de caso, nós submetemos onze complexos proteicos a diferentes servidores web de docking. Em um espaço de modelos de docking e levando em consideração os valores de e , os modelos mais bem classificados DSM contêm um maior número de contatos nativos e estão mais próximos do complexo alvo.Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) e Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq).Protein-protein interactions are critical for diverse cell processes. The constraints of these interactions are dependent on the physiological process which are intermediated. One of the most used approaches to solve these protein-protein interactions at the atomic level is protein docking. The generation of false positive hits is however well documented drawback of docking algorithms as a result of the limitations of the scoring function in describing solvation energies and protein flexibility. Protein coevolution analysis can be usuful to contour this problem. Protein coevolution arises from the concept of macromolecular coevolution and refers to amino acids correlated mutations that stems from natural selection. The trail of coevolution can be find in a multiple sequence alignment , by analysis wich measure the entropy of its columns or the correlations of the species homologous sequences. Thus, we combined these analyses and docking calculations to improve docking modeling. Looking for new developments in the field, we have created a software, the Docking Score Module (DSM). Specifically, DSM takes as input 3D models generated from docking programs and a based on proteins models. At the heart of the algorithm, new sub-alignments exclusively containing amino acid positions wich are in protein-protein interface are generated for each docking model. For each new sub-alignment, DSM calculates mutual information , as defined from Shannon’s information entropies, and correlation index , which reports phylogenetic similarity of protein sequences in . The output consists of a text file with job information and a plot, in wich models are weighted by or . For the case studies, we docked eleven complexes using different docking web servers. Across a space of docking model and taking into consideration the value of an , best ranked models in DSM contain the biggest number of native contacts and are closer to the target complex