Avaliação da eficácia e toxidade do tratamento com o antimoniato de N-metil-glucamina sistêmico associado à terapia fotodinâmica com ftalocianina cloro-alumínio lipossomal em leishmaniose cutânea experimental em C57BL6

Tese (doutorado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Medicina, Programa de Pós-Graduação em Ciências Médicas, 2018.A leishmaniose cutânea tem sido uma preocupação em diversos países e isso tem culminado em uma grande quantidade de experimentos que buscam a descoberta de novas substâncias que possam ser utilizadas no tratamento e combate desta doença. Apesar disso, os antimoniais pentavalentes ainda permanecem como os fármacos mais amplamente utilizados no tratamento da leishmaniose cutânea. Nos últimos anos, os parasitas das leishmanioses cutâneas têm desenvolvido mecanismos de resistência aos antimoniais pentavalentes, implicando na necessidade de novas drogas que tratem ou que participem como adjuvantes no tratamento. Como alternativa, há a busca por substâncias leishmanicidas de ação tópica. Por isso, o objetivo geral deste trabalho foi verificar a eficácia in vivo da utilização sistêmica do antimoniato de N-metil-glucamina associado à terapia fotodinâmica tópica com ftalocianina cloro-alumínio de formulação lipossomal para o tratamento da leishmaniose causada por Leishmania (L.) amazonensis. Para tanto, a metodologia empregada foi experimental com testes em 54 camundongos isogênicos - C57BL/6 espécie Mus musculus que foram divididos em 09 grupos, cada um com um esquema terapêuticos distinto, utilizando ftalocianina cloro-alumínio de formulação lipossomal e antimoniato de N-Metil glucamina. Para a verificação da eficácia do tratamento, foram avaliadas medida das patas, culturas, lâminas e MTT (brometo de 3(4,5 dimetiltiliazol-2,5-difenil-tetrazólio)). A comparação dos níveis de toxicidade foi feita por avaliação histopatológica e bioquímica do sangue. Os resultados demonstraram que a utilização associada do antimoniato de N-metil-glucamina e terapia fotodinâmica com ftalocianina cloro-alumínio de formulação lipossomal foi mais eficiente no tratamento contra o parasita da Leishmania (L.) amazonensis, principalmente na dose de 20 mg do SbV por kg por dia. O grupo N-Metil-glucamina 10mg com terapia fotodinâmica demonstrou resultados muito parecidos com o grupo tratado com N-Metil-glucamina 20 mg (padrão ouro). Um dos desafios no tratamento da leishmaniose cutânea é a recidiva da doença após o esquema terapêutico preconizado pelas agências reguladoras de saúde, portanto esta associação de drogas (N-Metil Glucamina e ftalocianina) representa uma esperança nesta abordagem do problema.Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES).Cutaneous leishmaniasis has been a concern in several countries and this has culminated in a large number of experiments that seek the discovery of new substances that can be used in the treatment and combat of this disease. Despite this, pentavalent antimonials still remain as the most widely used drugs in the treatment of cutaneous leishmaniasis. In recent years, parasites of cutaneous leishmaniasis have developed mechanisms of resistance to pentavalent antimonials, implying the need for new drugs that treat or participate as adjuvants in treatment. Alternatively, there is the search for leishmanicidal substances of topical action. Therefore, the general objective of this work was to compare the in vivo efficacy of the systemic use of N-methyl glucamine antimoniate associated with topical photodynamic therapy with chloro-aluminum phthalocyanine liposomal formulation for the treatment of leishmaniasis caused by Leishmania (L) amazonensis. To do so, the methodology used was experimental with tests in 54 isogenic mice - C57BL / 6 Mus Musculus species that were divided into 09 groups, each with a distinct therapeutic scheme, using phthalocyanine chloro-aluminum of liposomal formulation and N-Methyl antimoniate glutamine. To verify the efficacy of the treatment, the measurement of legs, cultures, slides and Total Mass of Tubers were evaluated. The toxicity levels were compared by histopathological and biochemical evaluation of the blood. The results demonstrate that the associated use of systemic N-methyl glucamine associated with photodynamic therapy with phthalocyanine chloro-aluminum of liposomal formulation were more efficient in the treatment of the Leishmania (L) amazonensis parasite, especially at 20 mg/day dose. The N-methyl glucamine 10mg group with photodynamic therapy showed results very similar to the group treated with N-methyl glucamine 20mg (gold standard). One of the challenges in the treatment of cutaneous leishmaniasis is the relapse of the disease after the therapeutic regimen recommended by the health regulatory agencies, so this drug association (N-Methyl Glucamine and phthalocyanine) represents a hope in this approach to the problem.La leishmaniasis cutánea ha sido una preocupación en varios países y eso ha culminado en una gran cantidad de experimentos que buscan el descubrimiento de nuevas sustancias que puedan ser utilizadas en el tratamiento y combate de esta enfermedad. A pesar de ello, los antimoniales pentavalentes aún permanecen como los fármacos más ampliamente utilizados en el tratamiento de la leishmaniasis cutánea. En los últimos años, los parásitos de la leishmaniasis cutánea han desarrollado mecanismos de resistencia a los antimoniales pentavalentes, implicando en la necesidad de nuevas drogas que traten o que participen como adyuvantes en el tratamiento. Como alternativa, hay la búsqueda de sustancias leishmanicidas de acción tópica. Por lo tanto, el objetivo general de este trabajo fue comparar la eficacia in vivo de la utilización sistémica del antimoniato de N-metil-glucamina asociado a la terapia fotodinámica tópica con ftalocianina cloro-aluminio de formulación liposomal para el tratamiento de la leishmaniasis causada por Leishmania (L) amazonensis. Para ello, la metodología empleada fue experimental con pruebas en 54 ratones isogénicos - C57BL / 6 especie Mus musculus que fueron divididos en 09 grupos, cada uno con un esquema terapéutico distinto, utilizando ftalocianina cloro-aluminio de formulación liposomal y antimoniato de N-Metil glutamina. Para la verificación de la eficacia del tratamiento, se evaluaron medidas de las patas, cultivos, láminas y masa total de tubérculos. La comparación de los niveles de toxicidad fue hecha por evaluación histopatológica y bioquímica de la sangre. Los resultados demuestran que la utilización asociada del antimoniato de N-metil-glucamina sistémicas asociadas a la terapia fotodinámica con ftalocianina cloro-aluminio de formulación liposomal, fueron más eficientes en el tratamiento contra el parásito de Leishmania (L) amazonensis, principalmente a la dosis de 20 mg/dia. El grupo N-Metil-glucamina 10 mg con terapia fotodinámica demostró resultados muy parecidos al grupo tratado con N-Metil-glucamina 20 mg (patrón de oro). Uno de los desafíos en el tratamiento de la leishmaniasis cutánea es la recidiva de la enfermedad después del esquema terapéutico preconizado por las agencias reguladoras de salud, por lo que esta asociación de drogas representa una esperanza en este abordaje del problema