Dal deficit cognitivo alla malattia di Alzheimer: caratterizzazione funzionale delle alterazioni motorie intestinali nella progressione della patologia neurodegenerativa

La malattia di alzheimer è la più comune malattia neurodegenerativa del sistema nervoso centrale e la prima causa di demenza nell’anziano. A livello molecolare la malattia di alzheimer è caratterizzata dalla presenza di depositi di proteina β-amiloide e di proteina tau iperfosforilata. Tali alterazioni determinano la comparsa di un danno della barriera ematoencefalica, infiammazione, stress ossidativo e perdita di sinapsi colinergiche, che si associano allo sviluppo di disfunzione cognitiva. Nonostante le manifestazioni cliniche della malattia vengano rilevate principalmente nel sistema nervoso centrale è stata osservata anche un’alterazione a livello del tratto gastrointestinale già nelle fasi precoci. Infatti, la presenza di β-amiloide e della proteina precursore della β-amiloide APP è stata osservata nell’intestino in condizioni fisiologiche per la regolazione della motilità gastrointestinale. Nella malattia di alzheimer sono state osservate alterazioni di queste proteine, in conseguenza delle quali potrebbero verificarsi modificazioni della motilità gastrointestinale, infatti nel malato di alzheimer si manifestano segni di stipsi e distensione addominale. Tali alterazioni potrebbero risultare interessanti per poter effettuare una diagnosi precoce della malattia. Per poter diagnosticare la malattia di alzheimer precocemente e quindi poter effettuare un trattamento farmacologico adeguato è necessario valutare la comparsa dei primi sintomi a livello gastro intestinale. Pertanto, lo studio eseguito vuole essere un punto di partenza per appurare l’eventuale potenzialità dei sintomi gastrointestinali come nuovi potenziali biomarker nella malattia di Alzheimer, in quanto la loro valutazione potrebbe rappresentare un approccio veloce, semplice, pratico ed economico. A tale scopo in questo progetto di ricerca è stato utilizzo un modello animale di malattia di Alzheimer: SAMP8 (senescence-accelerated-mouse-prone 8), caratterizzato da deficit di apprendimento e aumento della deposizione di β-amiloide. Per l’utilizzo sperimentale di questo ceppo è disponibile un controllo negativo denominato SAMR1 che presenta un invecchiamento fisiologico. In questo progetto di ricerca è stato effettuato uno studio temporale a 4, 6 ed 8 mesi di età per poter valutare l’andamento delle alterazioni cognitive e motorie intestinali. La valutazione dell’output fecale è stata effettuata al fine di esaminare segni di stipsi nell’animale. In seguito al sacrificio è stato effettuato uno studio funzionale di motilità colica per poter valutare le alterazioni a livello della neuromuscolatura enterica. Una settimana prima del sacrificio è stato effettuato un test comportamentale denominato Morris water maze per poter correlare la disfunzione intestinale con la disfunzione cognitiva. Per quanto riguarda il test comportamentale sono state osservate alterazioni delle funzioni cognitive e motorie a partire da 6 mesi di età. Tale andamento è risultato ancor più marcato ad 8 mesi di età. I segni di stipsi sono stati esaminati con l’output fecale e sono risultati significativi nei topi già a 4 mesi di età, così come la valutazione dell’attività contrattile indotta da stimolo elettrico. Questo suggerisce che i sintomi gastrointestinali si verificano già nelle prime fasi della malattia. Per poter verificare alterazioni specifiche del sistema nervoso enterico è stata eseguita una valutazione dell’attività contrattile neurogena e miogena del sistema colinergico e tachichininergico. Per quanto riguarda la risposta neurogena sono state osservate riduzioni delle risposte contrattili colinergiche e tachichininergica nei topi SAMP8 rispetto ai controlli SAMR1 della stessa età, mentre le risposte miogene sono risultate comparabili. I dati ottenuti dal nostro studio mettono in luce che la disfunzione motoria a livello enterico si presenta primo dello sviluppo del deficit cognitivo. In conclusione, i sintomi gastrointestinali potrebbero essere considerati come marcatori di diagnosi precoce della malattia di Alzheimer