PROGETTAZIONE E SINTESI DI NUOVI DERIVATI N,N-DIALCHIL-2FENILINDOL-3-ILGLIOSSILAMMIDICI QUALI LIGANDI PER LA PROTEINA TRASLOCATRICE(TSPO)

La proteina traslocatrice (TSPO) è stata identificata per la prima volta nel 1977 quale sito di legame alternativo per la benzodiazepina diazepam. E’ una proteina transmembrana localizzata a livello della membrana mitocondriale esterna di molti tipi di cellule. Tale proteina risulta ampiamente espressa nelle cellule gliali e in molti tessuti periferici. Il TSPO risulta coinvolto in molti processi biologici e la sua espressione basale sembra essere alterata in concomitanza di un certo numero di patologie. In particolare, molti studi riportano che l’espressione basale del TSPO risulta up-regolata in alcune neuropatologie quali gliomi e disordini neurodegenerativi (malattia di Huntington e Alzheimer), in varie forme di danno cerebrale e neuroinfiammazione, nonché in una varietà di tumori. Sono stati invece riscontrati bassi livelli di TSPO nei disturbi d’ansia e d’umore. I derivati N,N-dialchil-2-fenilindol-3-ilgliossilammidici sono stati studiati a partire dal 2004 dal gruppo di ricerca dove è stata svolta questa tesi, quali analoghi rigidi delle indolacetammidi, ligandi al TSPO precedentemente sviluppati da Kozikowski. Questi composti hanno mostrato un’elevata affinità e selettività per il TSPO, con valori di Ki nell’ordine nanomolare e subnanomolare. Lo scopo di questo lavoro di tesi è stato quello di sviluppare una piccola serie di derivati 2-fenilindol-3-ilgliossilammidici caratterizzati da una maggiore idrofilicità rispetto ai composti già studiati. Infatti, uno degli aspetti più importanti nel processo di scoperta di un nuovo ligando/farmaco riguarda proprio la solubilità dello stesso. Il progetto di questa tesi consiste quindi nella sintesi di derivati N,N-dialchil-2-fenilindol-3-ilgliossilammidi portanti un gruppo polare in posizione 5 dell’anello indolico. Nello specifico, sono state sintetizzate ammidi simmetriche con catene alchiliche lineari a 3 e 6 atomi di carbonio e un gruppo metilico sull’N1 indolico. Sono state inoltre introdotte differenti catene polari in posizione 5 del nucleo indolico: N,N-dimetil-amminoetilica, N,N-dietil-amminoetilica, N,N-dimetil-amminopropilica, idrossietilica e idrossipropilica