Inibizione della ceramidasi acida nel trattamento del melanoma metastatico in relazione al flusso autofagico e alla capacità di self-renewal

Il melanoma cutaneo è un tumore che origina dalla trasformazione maligna dei melanociti. Il melanoma cutaneo è in assoluto la principale causa di morte nell’ambito della patologia cutanea; rappresenta il 5% di tutti i tumori della pelle ed è responsabile del decesso nel 75% dei casi. In diverse linee cellulari di melanoma è stata osservata una over-espressione della ceramidasi acida, una idrolasi lisosomiale che idrolizza le ceramidi in sfingosina e acido grasso. La sfingosina viene fosforilata a sfingosina-1-fosfato (S1P), importante mediatore della sopravvivenza cellulare. L’asse sfingosina/ceramidi è coinvolta nella attivazione e regolazione di diversi processi cellulari: le ceramidi regolano positivamente l’apoptosi, la senescenza e l’autofagia; la S1P regola la proliferazione cellulare, l’angiogenesi e la motilità cellulare. Negli ultimi anni diverse evidenze correlano l’aumento di AC con una maggiore chemio/radio resistenza in cellule di melanoma: alti livelli dell’enzima favoriscono una maggiore refrattarietà al trattamento terapeutico. Lo scopo della tesi mira a comprendere la relazione tra l’espressione di AC e l’attivazione del flusso autofagico, probabile responsabile della chemio-resistenza di cellule di melanoma trattate con farmaci chemioterapici. L’autofagia è un meccanismo difensivo utilizzato dalle cellule di melanoma per evadere la riposta farmacologica, determinando così la loro refrattarietà al trattamento. Abbiamo dunque valutato la risposta al trattamento chemioterapico con Doxorubicina singola e associata a terapie adiuvanti su varie linee di melanoma metastatico. Le linee di melanoma over-esprimenti ceramidasi acida si sono dimostrate più resistenti al trattamento con Doxorubicina evadendo la morte cellulare indotta dal farmaco dimostrando un forte attivazione del flusso autofagico. La linea cellulare difettiva per AC invece, ha mostrato un flusso autofagico interrotto confermando il ruolo chiave dell’enzima nella regolazione dell’autofagia nel melanoma metastatico. Il meccanismo evidenziato in questo lavoro potrà portare alla generazione di nuovi inibitori di AC disegnati per regolare il flusso autofagico durante il trattamento congiunto con antracicline offrendo quindi nuove strategie terapeutiche ai pazienti affetti da melanoma metastatico