Synthesis of Thymidylate Kinase Inhibitor Precursors

Multimedikamentresistente bakterier er en av de største helseutfordringene verden står oven- for i dag, noe som gjør forskning og utvikling av ny antibiotika viktigere enn noen sinne. Hemming av et av nøkkelenzymene i DNA-syntesen, tymidylatkinase, har de siste årene vist lovende resultater. Dette har gjort at tymidylatkinase-hemmere har blitt et sentralt start- punkt for dette forskningsprosjektet. Målet med denne masteroppgaven har vært å syntetisere 3-(fluorfenyl)propan-1-aminer med fluor i para-, meta- og orto-posisjon. Aminene skulle videre festes på et større molekyl i en amid-koblingsreaksjon, med et mål om å ende opp i en struktur som den eksisterende tymidylatkinase-hemmeren 6 (Scheme 1). Det er interessant å se om fluoratomets posisjon på fenylringen har en effekt på hemmerens aktivitet og reaktivitet. Ved videre forskning in- nen dette feltet, kan også effekten av å bytte ut fenylgruppen med andre aromater, testes. Heterosykliske ringsystemer kan være et eksempel på dette. 3-(4-Fluorfenyl)propan-1-amin (1a) ble syntetisert i en to-stegs syntese, ved en Horner- Wadsworth-Emmons-reaksjon fra 4-fluorbenzaldehyd, til 3-(4-fluorfenyl)akrylnitril 2a i 48% utbytte. En reduksjon av både alken- og nitril-gruppen med litiumaluminiumhydrid, gav 1a i 41% utbytte. Meta- og orto-analogene, 1b og 1c ble begge syntetisert ved hjelp av samme prosedyre, med henholdsvis 18- og 25% utbytte. 3-Brom-N-(3-fenylpropyl)benzamid (5) ble syntetisert ved å bruke den benzotriasol- og amini- umbaserte koblingsreagenten HATU sammen med Hünigs base i en amid-koblingsreaksjon med 3-brom-benzosyre. Dette gav 5 i 54% utbytte. Scheme 1 viser et skjematisk sammen- drag av masteroppgaven