DNA- タンパク質クロスリンク損傷の生成と生物影響

電離放射線は、塩基損傷、鎖切断、DNA-タンパク質クロスリンク（DPC）など多様なゲノム損傷を誘発する。塩基損傷や二重鎖切断（DSB）の生成は共存酸素により促進されるが、DPC 生成は酸素により阻害されるため低酸素条件下で生成量が多い。塩基損傷は塩基除去修復機構、DSB は相同組換え・非相同末端結合により修復されるが、DPC の修復機構や生物影響については未解明の点が多い。本研究では、放射線が誘発するDPC の特徴、修復機構、転写に対する影響を検討した。マウス下肢に移植したSCCVII 腫瘍を炭素イオン線で照射し、DSB およびDPC を定量した。DSB 生成量は常酸素：低酸素=2.4：1, DPC 生成量は常酸素：低酸素=1：4.4 となり両損傷で酸素の効果が逆転した。また、放射線誘発DPCは、アルデヒド誘発DPC に比べ安定であることが示唆された。DPC の修復については、培養細胞を用いてヌクレオチド除去修復（NER）と相同組換えの関与を検討した。その結果、NER が除去できるDPC の上限サイズは8 kDa であり修復に寄与しないことが明らかとなった。未修復のDPC で停止した複製フォークは、相同組換えにより処理され複製が再開されると思われる。転写に対する影響は、T7 RNA ポリメラーゼを用いた試験管内反応で検討した。転写鎖のDPC は転写を強く阻害するが非転写鎖のDPC の阻害効果は弱いこと、さらに転写鎖のDPC は、高い頻度で転写エラーを誘発することが示された。日本放射線影響学会第54回大