Análisis de la expresión de CCR9, MTA3 y E-cadherina y su posible papel como factores pronósticos en adenocarcinoma de pulmón resecado

El cáncer de pulmón es la neoplasia maligna mas frecuente (tras los cánceres de piel no melanocíticos) con una mortalidad superior a la de cualquier otro tipo de cáncer en todo el mundo. Es la principal causa de muerte por cáncer en hombres desde 1960. En mujeres, desde 1990, se ha igualado a la causada por cáncer de mama. Tanto su incidencia como mortalidad siguen en aumento a nivel mundial. El tabaco es el principal factor de riesgo, siendo responsable de más del 80% de los casos. En países con eficaces métodos de control del tabaquismo, la incidencia de nuevos casos de cáncer de pulmón ha empezado a descender en hombres, y está alcanzando su meseta en mujeres. En un entorno más cercano como la Unión Europea, en 2013, la mortalidad por esta neoplasia descendió en hombres (-6%) en comparación con datos de 2009. En mujeres sin embargo, la tasa de mortalidad se incrementó (+7%) y está alcanzando la de los hombres. El cáncer de pulmón de célula no pequeña (CPCNP) es el tipo predominante de los casos de cáncer de pulmón. Como subtipo más frecuente, el adenocarcinoma supone un 40% de los casos de CPCNP, y tiene un peor pronóstico que el segundo subtipo en frecuencia, el escamoso. A pesar de los enormes progresos realizados en el diagnóstico y tratamiento quirúrgico de esta neoplasia durante las ultimas décadas, la supervivencia global a 5 años por adenocarcinoma de pulmón sigue siendo demasiado baja (inferior al 18%) debido fundamentalmente a la recaída metastásica. Los mecanismos moleculares implicados en la patogénesis del adenocarcinoma pulmonar y sus metástasis no son del todo conocidos. Es, por tanto, necesario identificar nuevos biomarcadores moleculares que puedan ayudar a proporcionar dianas terapéuticas y mejorar la supervivencia de estos pacientes. El Receptor-Quemoquina CC9 (CCR9): Las quemoquinas, miembros de la superfamilia de las pequeñas citoquinas inflamatorias u homeostáticas, tienen entre sus actividades la estimulación de la migración de diversos tipos de células (linfocitos, monocitos, neutrófilos, células endoteliales y células madre mesenquimales entre otras). Además del reclutamiento de leucocitos, los receptores tipo quemoquinas y sus respectivos ligandos se asocian con la progresión tumoral, fenómenos de angiogénesis y metástasis. Estas moléculas se han convertido en potenciales dianas terapéuticas o agentes usados como tratamiento oncológico o inmunoterapia. El CCR9 es un receptor de proteína G acoplada para la quemoquina timo-expresada (TECK) o CCL25, siendo este último su único ligando natural. CCR9 está expresado fundamentalmente en algunos subtipos de células T y células dendríticas. Ensayos recientes han demostrado que CCR9 se encuentra altamente expresada en células tumorales y actúa como mediador crítico en la progresión del cáncer. Estudios in vitro con tejidos y líneas celulares de CPCNP han demostrado su sobrexpresión a este nivel y su papel en la regulación positiva de señales antiapoptóticas mediadas por la vía de supervivencia PI3K/Akt Algunas líneas de investigación recientes han tratado de evaluar el significado clínico de la expresión de esta citoquina en muestras de adenocarcinoma de pulmón y su relación con el pronóstico de estas neoplasias resecadas con intención curativa. La Proteína asociada a metástasis 3 (MAT3): forma parte de una familia de pequeñas proteínas, siendo un componente del complejo Mi-2/remodelación nucleosoma y la proteína desacetilasa (NuRD). Este complejo regula la expresión génica mediante la alteración de la estructura de la cromatina. Se ha descrito sobreexpresión de este antígeno en distintas neoplasias (cáncer de mama, útero). Estos hallazgos sugieren que su expresión está íntimamente relacionada con la invasividad, metástasis y pronóstico del tumor. Recientes estudios han podido demostrar la sobreexpresión de MAT3 en tejidos de cáncer de pulmón, y los niveles de mRNA de MAT3 como factor de riesgo de afectación ganglionar. La transición epitelio-mesénquima (EMT) es un proceso biológico que permite a la célula epitelial, que normalmente interactúa con la membrana basal a través de su superficie basal, llevar a cabo múltiples cambios bioquímicos que le permiten adquirir capacidad migratoria, invasividad, resistencia a la apoptosis, y una producción elevada de componentes mesenquimales. Mucho se ha investigado sobre los controles genéticos y los mecanismos bioquímicos que subyacen en la adquisición del fenotipo invasivo y la posterior diseminación sistémica de las células neoplásicas. En muchos de estos estudios, la activación de un programa de EMT se ha propuesto como mecanismo crítico para la adquisición del fenotipo maligno por parte de las células de los tumores epiteliales. Son diversos los estudios que han establecido la conexión entre la pérdida de expresión de E-cadherinas por las células tumorales y la EMT. La E-cadherina es un receptor de adhesión célula-célula. Se trata de una glicoproteína transmembrana que se encarga de estabilizar el contacto célula-célula en las células epiteliales. Juega un papel clave en la morfogénesis y adhesividad celular. Dado que la pérdida de cohesividad y conexión son primordiales en la capacidad de invasión tumoral, la infraexpresión o pérdida de E-cadherina puede facilitar la invasión tumoral y su metastatización. En cáncer de pulmón, la expresión de E-cadherina y su relación con la supervivencia u otras características clinicopatológicas, ha tenido hasta la fecha resultados contradictorios. Con todo lo descrito anteriormente, sería interesante poder evaluar el papel de estas moléculas como factores pronósticos independientes en el adenocarcinoma de pulmón resecado y establecer perfiles de riesgos con la intención de mejorar las decisiones terapéuticas y con ello la supervivencia de estos pacientes