Proteinske kinaze kao mete lijekova

Za uspješnu regulaciju metabolički procesa bitna je sinergija velikoj broja različitih enzima i odgovarajućih kofaktora. Među njima se nalaze i proteinske kinaze kao neizostavni dio metabolizma i njegove regulacije. Proteinske kinaze su enzimi koji kataliziraju reakciju prijenosa terminalne (gama, g) fosforilne skupine s molekule ATP-a na odgovarajuće proteine, tj. na njihove serinske, treoninske, tirozinske ili čak histidinske bočne ogranke. U 100 godina istraživanja, nađeno je da je fosforilacija vrlo česta posttranslacijaska modifikacija s 500 000 potencijalnih mjesta fosforilacije u ljudskom proteomu i 25 000 mogućih fosforilacija za 7 000 ljuskih proteina. Postoji jako veliki broj proteinski kinaza od kojih neke nisu još ni karakterizirane. Zbog neupitne važnosti njihove uloge u fiziologiji, proteinske kinaze imaju i jako važnu ulogu u razvoju bolesti. Fosforilacija proteina je mehanizam regulacije koji je izuzetno važan u većini staničnih procesa kao što su sinteza proteina, stanična dioba, prijenos (transdukcija) signala, rast stanica, razvoj i starenje jer se mnogo enzima i receptora aktivira i deaktivira fosforilacijom/defosforilacijom djelovanjem specifičnih kinaza i fosfataza.2 Proteinske kinaze podvrgavaju se pravovremenom uništavanju ili inaktivaciji nakon što su izvršili svoju funkciju. To omogućava stanici da pravilno obavlja svoje funkcije i da prolazi kroz ciklus.3 Ljudski kinom, skup proteinskih kinaza koje su kodirane u ljudskom genomu, se sastoji od 518 gena i 106 pseudogena za protein kinaze, od koji se za 218 pretpostavlja da bi mogli biti povezani s ljudskim bolestima. Promjena u regulaciji različitih protein kinaza pronađena je kod kronične mijeloične leukemije, stromalnih tumora gastrointestinalnog sustava, raznih drugih sarkoma i karcinoma, kao i kod nemalignih poremećaja. Da bi se olakšao pronalazak učinkovitijih lijekova te da bi se poboljšala djelotvornost kliničkih studija i samog liječenja, potrebno je pomno istražiti različite načine inhibicije proteinskih kinaza i sam dizajn tih inhibitora kao potencijalnih lijekova. Na primjer, protein p53 je fosfoprotein koji se aktivira fosforilacijom i igra veliku ulogu u razvoju stanice i mehanizmima popravka DNA. Njegova funkcija je aktivirati proteine koji sudjeluju u popravku oštećene DNA, te zaustaviti rast stanice zadržavanjem staničnog ciklusa u fazi G1 kada dođe do prepoznavanja oštećenja DNA da bi se šteta mogla popravit i da bi stanični ciklus mogao nastaviti svojim tokom. U nekim slučajevima, kada je šteta na DNA nepopravljiva, njegova aktivacija može dovest do programirane smrti stanice (apoptoze). Neravnoteža u mehanizmu fosforilacije/defosforilacije p53 proteina može dovesti do kronične inaktivacije samog proteina, što zauzvrat može transformirati stanicu u stanicu raka