Preclinical investigation of cutting-edge experimental cancer therapies

Die klassische Chemotherapie ist immer noch die wichtigste Waffe gegen Krebs im fortgeschrittenen Stadium. Allerdings stellen schwerwiegende Nebenwirkungen, die durch Schädigung der gesunden Zellen entstehen, die größte Limitierung für eine erfolgreiche Therapie dar. Um diese zu verbessern, wurden während dieser Dissertation drei wichtige Strategien untersucht: 1. Ausnutzung der Hypoxie im malignen Gewebe für Tumor-spezifische Aktivierung des Therapeutikums 2. Einsatz von Adjuvanzien in der Kombination mit immunogenen Chemotherapeutika, um die Anti-Krebs Vakzinierung anzutreiben 3. Bindung von Platin(IV) Prodrugs an Albumin im Blut, für eine spezifische Anreicherung und Aktivierung im bösartigen Gewebe. Zuerst wurden Hypoxie-aktivierbare kleinmolekulare Inhibitoren des epidermaler Wachstumsfaktors (EGFR) getestet. Unsere Versuche zeigten wichtige Tumor-inhibierende Eigenschaften nach erfolgreicher hypoxischer Aktivierung des neuen Cobalt(III) Komplexes (KP2334) mit EGFR-inhibierendem Liganden. Zweitens wurden Bakterien-Ghosts (BGs), welche durch deren Oberflächenstrukturen immunogene Eigenschaften besitzen, mit immunogener Oxaliplatin-Therapie kombiniert. Mehrere Versuche an einem Colon-Krebs Modell für peritoneale Karzinomatose haben die adjuvante Aktivität der BGs bewiesen: die antitumorigene Aktivität der Oxaliplatin Monotherapie wurde bis hin zur Heilung verbessert. Außerdem konnten wir den Wirkmechanismus unserer Kombinationstherapie durch die Detektion von aktivierten Immunzellen im Tumor belegen und in den geheilten Mäusen sogar eine Vakzinierung gegen Krebszellen nachweisen. Drittens konnten wir in unserer Studie an Albumin-bindenden Platin(IV)-Prodrug Komplexen eine verbesserte Tumor-hemmende Aktivität im Vergleich zu den entsprechenden Platin(II) Ausgangsverbindungen beweisen. Diese basierte auf einem deutlich erhöhtem Serumspiegel und einer gemessenen, höheren Anreicherung der Therapeutika im Tumorgewebe. Insgesamt hat die vorliegende Arbeit im Hinblick auf eine Verbesserung der Krebstherapien einen wichtigen Beitrag zur Validierung und zur präklinischen Entwicklung der drei angeführten Herangehensweisen geleistet.Classical chemotherapy has been and still remains an important weapon in the fight against cancer. However, damage to healthy tissue leads to severe adverse effects, which together with resistance development is the major limitation for successful therapy. In order to improve this situation, three important aims were followed during this thesis: 1. taking advantage of hypoxia for tumor-specific drug activation 2. employing adjuvants with synergistic activity with immunogenic chemotherapy to boost anticancer vaccination 3. using albumin binding to specifically accumulate and activate platinum(IV) prodrugs in the tumor tissue. First, we tested hypoxia-activatable small molecule epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitor prodrugs. Our experiments revealed promising tumor-inhibiting properties after successful hypoxic activation of a novel cobalt(III) complex (KP2233). Secondly, bacterial ghosts (BGs) with immunogenic surface structures, were combined with the immunogenic chemotherapeutic oxaliplatin. In several experiments, using an established peritoneal carcinomatosis model of colon cancer, we have demonstrated that the adjuvant activity of BGs have improved the oxaliplatin anticancer effect, up to a complete cure of the treated animals. Furthermore, we have found an increased number of activated immune cells in the tumor and even achieved anti-tumor vaccination in cured mice, evident by tumor-rejection upon re-challenge. Third, our studies on prodrug cured mice even platinum(IV) complexes carrying a maleimide functionality confirmed the designed mode of action. Superior anticancer activity was proven, as compared to their platinum(II) parent compounds, based on prolonged plasma half-life and distinct tumor accumulation. In conclusion, the present doctoral thesis markedly contributed to the pre-clinical development and hypothesis testing of three distinct approaches for improved anticancer therapy.Abweichender Titel laut Übersetzung der Verfasserin/des VerfassersArbeit an der Bibliothek noch nicht eingelangt - Daten nicht geprüftMedizinische Universität Wien, Diss., 2019(VLID)360120