Desenvolvimento tecnológico de comprimidos orodispersíveis contendo cetoprofeno

Orientador: Prof. Dr. Fábio Seigi MurakamiCoorientador: Prof. Dr. Itamar Francisco AndreazzaDissertação (mestrado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas. Defesa : Curitiba, 23/02/2018Inclui referências: p.83-92Resumo: Cetoprofeno (KTP) é um fármaco que pertence à classe dos anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs), apresenta ação anti-inflamatória, antitérmica e também é efetivo na prevenção do estímulo doloroso. Portanto, é indicado para tratamento de osteoartrite de dores leves a moderadas e está disponível comercialmente na forma de cápsulas, xarope, comprimidos de liberação modificada, entre outras. Contudo, durante a farmacoterapia alguns pacientes apresentam particularidades, como idosos e crianças, os quais requerem uma maior adequação do medicamento quanto à dosagem e a administração. Deste modo, faz-se necessário o desenvolvimento de uma nova forma farmacêutica, neste caso, Comprimidos Orodipsersíveis (COD) como mais uma possibilidade, para suprir necessidades de pacientes que possuem dificuldade na deglutição. Para o desenvolvimento de formulações e a produção de COD, é relevante a combinação de excipientes que viabilizem a formulação com características de rápida desintegração, sem interferir na atividade farmacológica do KTP. Sendo assim, este trabalho teve início com a caracterização das propriedades físicoquímicas da matéria-prima e dos excipientes no estado sólido, através de diversas metodologias analíticas (análise térmica e técnicas de espectroscopia e microscopia). Observou-se por Calorimetria Exploratória Diferencial (DSC), que o KTP é termoestável até 96,37 ºC e por análise cinética não-isotérmica, foi possível determinar, que quando ocorre processo de granulação com solução 70% (v / v) de etanol, o KTP tem sua Energia de Ativação (Ea) aumentada (KTP + Etanol: Ea= 77,30 ± 0,25 kJ mol-1, sendo portanto, mais estável que a forma de KTP puro: Ea= 54,69 ± 1,53 kJ mol-1. Ainda neste estudo, foi confirmada a compatibilidade fármaco-excipiente e foi realizada a caracterização química intrínseca do KTP por meio de técnicas de espectroscopia e microscopia. Subsequentemente, metodologias analíticas foram validadas para realização do ensaio de doseamento e do estudo dissolução do Cetoprofeno nos COD desenvolvidos. Os parâmetros avaliados foram aquelesestabelecidos pela RDC nº 166 de 2017 e pela Internacional Conference Harmonization (ICH). Os métodos foram considerados validados quando os resultados de cada parâmetro avaliado, apresentaram Teor (%) e Desvio Padrão Relativo (DPR%) dentro dos limites estabelecidos, e a significância desses valores foram calculadas por análise estatística de variância, confirmando a confiabilidade, robustez e reprodutibilidade dos métodos analíticos delinenados. Em seguida, os comprimidos orodispersíveis foram formulados apresentando duas variáveis: os métodos de produção (granulação por via úmida seguida de compressão ou moldagem seguida de liofilização) e a utilização de três superdesintegrantes (croscarmelose, crospovidona e amido glicolato) nas mesmas concentrações. Três formulações foram propostas para cada método de produção buscando a obtenção de um comprimido de qualidade com rápida desintegração. A qualidade, dos COD produzidos, foi avaliada através de ensaios analíticos estabelecidos em compêndios oficiais. Dentre os ensaios realizados, a uniformidade de conteúdo por variação de peso e a análise do perfil de dissolução, foram avaliadas através das metodologias analíticas validadas. Todo o processo de desenvolvimento possibilitou produzir comprimidos orodispersíveis com qualidade, contribuindo com uma nova forma farmacêutica de cetoprofeno via oral. Palavras-Chave: Comprimidos orodispersíveis, cetoprofeno, análise térmica diferencial calorimétrica, controle de qualidade, validação de metodologia.Abstract: Ketoprofen (KTP) is a drug that belongs to the class of non-steroidal antiinflammatory drugs (NSAIDs), has an anti-inflammatory, anti-thermal action and is also effective in preventing painful stimuli. Therefore, it is indicated for the treatment of osteoarthritis of mild to moderate pain and is commercially available in the form of capsules, syrup, modified release tablets, among others. However, during pharmacotherapy some patients have particularities, such as the elderly and children, which require a greater suitability of the medicine for dosage and administration. Thus, it is necessary to develop a new pharmaceutical form, in this case Orodipsertable Tablets (COD) as a further possibility, to meet the needs of patients who have difficulties in swallowing. For the development of formulations and the production of COD, the combination of excipients that enable the formulation with characteristics of rapid disintegration, without interfering in the pharmacological activity of KTP, is relevant. Thus, this work began with the characterization of the physical-chemical properties of the raw material and excipients in the solid state, through several analytical methodologies (thermal analysis and spectroscopy and microscopy techniques). It was observed by Differential Exploration Calorimetry (DSC) that KTP is thermostable up to 96.37 ºC and by non-isothermal kinetic analysis, it was possible to determine that when granulation process occurs with 70 % (v/v) solution of ethanol , KTP has its Enhancement Energy (Ea) increased (KTP + Ethanol: Ea = 77.30 ± 0.25 kJ mol -1, thus being more stable than the KTP pure: Ea = 54.69 ± 1 , 53 kJ mol-1, and the drug-excipient compatibility was confirmed, and the intrinsic chemical characterization of KTP was performed by means of spectroscopy and microscopy techniques, and analytical methodologies were subsequently validated to perform the assay and dosing assay. The methods evaluated were those established by the RDC nº 166 of 2017 and by the International Conference Harmonization (ICH) .The methods were considered validated when the results of each parameter a (%) and Relative Standard Deviation (DPR%) within the established limits, and the significance of these values were calculated by analysis statistic of variance, confirming the reliability, robustness and reproducibility of the delineated analytical methods. Then the orodispersible tablets were formulated with two variables: production methods (wet granulation followed by compression or molding followed by lyophilization) and the use of three super-disintegrators (croscarmellose, crospovidone and starch glycolate) at the same concentrations. Three formulations were proposed for each production method seeking to obtain a quality tablet with rapid disintegration. The quality of COD produced was evaluated through analytical tests established in official compendia. Among the tests performed, the uniformity of content by weight variation and analysis of the dissolution profile, were evaluated through validated analytical methodologies. The entire development process made it possible to produce orodispersible tablets with quality, contributing to a new pharmaceutical form of oral ketoprofen. Key-words: Orodispersible tablets, ketoprofen, calorimetry differential thermal analysis, quality control, validation of methodology