Efeito antiproliferativo da inosina

Orientadora: Profa. Dra. Daniela de Almeida CabriniDissertação (mestrado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia. Defesa : Curitiba, 22/02/2017Inclui referências: p. 64-73Resumo: A inosina é uma molécula endógena pertencente à família dos nucleósidos, que atua como uma molécula de sinalização extracelular. Sabe-se que durante processos inflamatórios ou lesões teciduais há um aumento na concentração desta purina, que é capaz de modular estes processos através da ativação de receptores purinérgicos. Nesse contexto, o presente estudo teve como objetivo avaliar a ação da inosina na modulação da proliferação de queratinócitos in vitro e in vivo, investigando seu possível mecanismo de ação. Para isso, foram utilizados modelos in vitro em linhagem imortalizada de queratinócitos humanos (HaCat), e in vivo em camundongos da variedade Swiss. Os resultados obtidos mostraram que a inosina é capaz de reduzir a proliferação de queratinócitos in vitro, sendo este efeito modulado pelos receptores de adenosina A1 e A3. Além disso, a aplicação tópica de inosina mostrou ação anti-inflamatória e antihiperproliferativa in vivo, reduzindo a formação de edema e proliferação de queratinócitos, sendo estes parâmetros modulados pelos receptores adenosinérgico A1 e A3. O tratamento tópico com inosina também mostrou ser capaz de reduzir a migração de células inflamatórias, sendo este parâmetro modulado pelo receptor adenosinérgico A2A. Esses resultados indicam que a inosina exógena possui atividade anti-inflamatória e antiproliferativa na pele, através, principalmente, da ativação dos receptores purinérgicos A1, A2A e A3. Além disso, a inosina demonstrou ter capacidade de modular a proliferação de queratinócitos de maneira direta através dos receptores adenosinérgico A1 e A3, como observado in vitro. Assim, a inosina, bem como agonistas dos receptores de adenosina, podem ser uma opção interessante para o tratamento tópico de doenças inflamatórias crônicas de pele com características hiperproliferativas, como a psoríase. Palavras- chave: Inosina, Pele, inflamação, Hiperproliferação de Queratinócitos, Receptores Purinérgicos.Abstract: Inosine is an endogenous molecule belonging to the nucleoside family, which acts as an extracellular signaling molecule. It is known that during inflammatory processes or tissue lesions there is increase in the concentration of this purine, which is able to modulate these processes through the activation of purinergic receptors. In this context, the present study aimed to evaluate the action of inosine in the modulation of keratinocyte proliferation in vitro and in vivo, investigating its possible mechanism of action. For this, in vitro models were used in immortalized human keratinocyte lineage (HaCat) and in vivo models in Swiss mice. The results showed that inosine is able to reduce the keratinocytes proliferation in vitro, being this effect modulated by A1 and A3 adenosine receptors. In addition, topical application of inosine has shown anti-inflammatory and antiproliferative action in vivo, reducing edema formation and keratinocyte proliferation, and these parameters are modulated by the A1 and A3 adenosinergic receptors. Topical treatment with inosine has also shown to be able to reduce the inflammatory cells migration, being this parameter modulated by A2A adenosinergic receptor. These results indicate that exogenous inosine has anti-inflammatory and antiproliferative activity in the skin, mainly through the activation of purinergic receptors A1, A2A and A3. In addition, inosine has been shown to able to modulate keratinocyte proliferation directly through the A1 and A3 adenosinergic receptors, as observed in vitro. Thus, inosine as well as adenosine receptor agonists may be an interesting option for the topical treatment of chronic inflammatory skin diseases with hyperproliferative characteristics, such as psoriasis. Key Words: Inosine, Skin, Inflammation, Keratinocytes Hyperproliferation, Purinergic receptors