Etude comparative des effets biologiques des acides gras polyinsaturés n-3 (ALA, EPA, DUA) : importance dans la prévention de l'obésité et du syndrome métabolique

L’obésité est un état physiopathologique d’origine multifactorielle caractérisé par une accumulation excessive de tissu adipeux (TA). Elle est associée à une augmentation du risque de développer une insulino-résistance (IR), un syndrome métabolique et, à terme, un diabète de type 2. L’altération des fonctions du TA au cours de l’obésité joue un rôle central dans l’apparition des troubles métaboliques, tels qu’une accumulation ectopique de graisse et une IR périphérique, notamment dans le muscle. Dans ce contexte, la qualité des apports énergétiques et plus précisément en lipides pourrait jouer un rôle important dans l’adaptation des tissus au cours de l’obésité. Ainsi le palmitate (PAL), un acide gras saturé (AGS) est prolipogénique, pro-inflammatoire et lipotoxique, ce qui favorise l’apparition d’une IR. Les acides gras polyinsaturés oméga-3 ( 3) auraient des effets antagonistes au PAL et donc potentiellement protecteurs vis-à-vis des perturbations métaboliques associées à l’obésité. Parmi les 3, les effets spécifiques des trois principaux acides gras alimentaires, les acides alpha-linolénique (ALA), éicosapentaénoïque (EPA) et docosahexaénoïque (DHA), ont été très peu décrits. L’objectif principal de ce travail de thèse a été d’étudier les effets propres de l’ALA, de l’EPA et du DHA sur les altérations métaboliques induites en situation d’obésité. Des explorations mécanistiques ont été réalisées sur les cellules musculaires C2C12 dans lesquelles l’IR a été induite par le PAL et sur des adipocytes 3T3-L1 pour étudier l’impact des AGPI 3 sur la différenciation adipocytaire. Les effets des AGPI 3 ont ensuite été étudiés in vivo, en supplémentant des souris C57BL/6 sauvages ou déficientes en leptine (ob/ob) lors de la consommation d’un régime obésogène riche en lipides et en sucrose (mimant un régime occidental). Dans les cellules musculaires C2C12, les trois 3 co-incubés avec le PAL ont induit de façon comparable une diminution du contenu en composés lipotoxiques et une amélioration de la captation du glucose, mais seuls l’EPA et le DHA ont restauré la - oxydation du PAL et l’activation de la voie de signalisation de l’insuline. De plus, l’EPA et le DHA ont eu un effet protecteur supérieur à l’ALA vis-à-vis de l’inflammation induite par le PAL. Dans le modèle in vivo, seul la supplémentation en EPA a amélioré l’homéostasie du glucose en comparaison avec les supplémentations en ALA et en DHA. Alors que l’EPA a réduit la prise de masse grasse, le DHA a induit une hypertrophie des cellules adipeuses associée à une augmentation de la sécrétion de leptine et une baisse de la sécrétion d’adiponectine. Dans un modèle d’adipocytes 3T3-L1 en culture, le DHA a accéléré la différenciation des préadipocytes en comparaison avec l’ALA et l’EPA, pouvant expliquer son effet hypertrophique in vivo. En conclusion et dans nos conditions expérimentales, les 3 ALA, EPA et DHA ont bien des effets communs sur le métabolisme lipidique et glucidique in vitro mais également des effets propres qui ont permis de montrer qu’une supplémentation nutritionnelle en EPA serait plus intéressante pour limiter l’IR in vivo par rapport au DHA ou à l’ALA. Le DHA a quant à lui favorisé l’hypertrophie du TA, perturbant ainsi la sécrétion des adipokines participant à la régulation de la sensibilité à l’insuline des tissus périphériques, comme le muscle squelettique