Antidepressant-induced plasticity in the adult mouse visual cortex

Visual system is a well-established model for studying developmental plasticity in the cerebral cortex. Monocular deprivation – occluding of one eye – causes an ocular dominance shift in favour of the open eye in the binocular primary visual cortex. It was long thought that monocular deprivation can cause the shift in ocular dominance only during the critical period – a brief period of elevated plasticity in early postnatal development. However, recent studies showed that numerous treatments, including chronic antidepressant fluoxetine treatment, can reinstate juvenile-like form of plasticity in adult brain. Impaired plasticity is implicated in pathophysiology of various neurological diseases including depression – a highly debilitating mental disorder that brings on a serious socio-economic burden. Indeed, stress – a known trigger for mood disorders – deteriorates brain plasticity, in particular decreasing BDNF-TrkB signalling. In turn, antidepressants were recently shown to increase plasticity in the brain, via elevation of BDNF levels and enhancement of TrkB signalling. Brain-derived neurotrophic factor BDNF and its receptor TrkB play an important role in brain plasticity, however, how exactly they interact with antidepressants remain obscure. In this thesis, we used visual cortex as a model to study the action of antidepressants on brain plasticity. The first aim of this thesis was to find an appropriate approach to assess plasticity in the mouse visual cortex. Thus, we have described and tested a skull preparation technique called the “transparent skull” method for optical imaging experiments. We also described the temporal patterns of fluoxetine-induced plasticity. In addition, we tested rapid-acting antidepressants such as ketamine and its active metabolite 2R,6R – hydroxynorketamine in our plasticity assay, to reveal whether they are also able to influence plasticity . Finally, we aimed to determine which neuronal subtypes express TrkB important for plasticity in the visual cortex. To address this issue, we developed conditional knockout mice with a specific deletion of TrkB from parvalbumin and serotonergic neurons. Overall, our findings broaden the understanding of the mechanisms underlying the action of conventional and rapid-acting antidepressants and implicated an important role of the TrkB receptor in antidepressant-induced plasticity.Hermoston muovautuvuus eli kyky muokata hermosolujen välisiä yhteyksiä muuttuvaa ympäristöä vastaavaksi on perustavalaatuinen aivojen ominaisuus, jota tarvitaan muistissa ja oppimisessa, mutta joka liittyy myös moniin aivosairauksiin, kuten masennukseen. Tutkimusryhmämme on aikaisemmin osoittanut, että masennuslääkkeet lisäävän hermoston muovautuvuutta useilla aivoalueilla ja että tämä lisääntynyt muovautuvuus osallistuu masennuslääkkeiden käyttäytymisvaikutuksiin jyrsijöillä. Tässä väitöskirjatyössä olen käyttänyt hiirten näköaivokuorta kokeellisena mallina tutkiakseni masennuslääkkeiden vaikutuksia hermoston muovautuvuuteen. Kehitimme ja yksityiskohtaisesti kuvasimme toimivan tutkimusmenetelmän muovautuvuuden mittaamiseen näköaivokuorella. Tätä menetelmää hyväksikäyttäen tutkimme niitä muovautuvuuden aikaikkunoita, jotka käytössä olevat masennuslääkkeet avaavat hiirten aivoissa. Tutkimme myös, avaavatko uudet nopeavaikutteiset masennuslääkkeet, kuten ketamiini, muovautuvuuden tilan hiiren näköaivokuorella. Lisäksi käytimme menetelmäämme tutkimuksissa, jotka selvittävät masennuslääkkeiden uusia mahdollisia muovautuvuutta lisääviä vaikutusmekanismeja. Kaiken kaikkiaan havaintoni avartavat käsityksiä sekä tavanomaisten että nopeavaikutteisten masennuslääkkeiden vaikutustavoista ja paljastavat neurotrofiinireseptorien keskeisen osuuden masennuslääkkeiden aikaansaamassa muovautuvuudessa