Dynamics of excitatory and inhibitory neuronal circuits and their modulation during adult neurogenesis

ResumenTítulo: ?Dinámica de circuitos excitatorios e inhibitorios y su modulación en la neurogénesis adulta del hipocampo?Palabras clave: Hipocampo, circuitos neuronales, neurogénesis adulta, neuromoduladores, acetilcolina.El objetivo general de la tesis es estudiar cómo las células granulares (GC) del giro dentado (DG) del hipocampo procesan la información aferente y cómo cambia el procesamiento en presencia de neuromoduladores, enfocándonos particularmente en la neuromodulación colinérgica.Las GC comprenden una población heterogénea de neuronas, debido a la existencia de neurogénesis adulta. Las neuronas inmaduras que nacen en el hipocampo adulto procesan los estímulos aferentes de manera diferencial, siendo más excitables, más susceptibles a producir plasticidad a largo plazo (LTP) y capaces de responder a un rango más alto de frecuencias en comparación con las neuronas maduras. Ambas poblaciones de neuronas podrían entonces codificar distintos aspectos de la información aferente. Sin embargo, estas diferencias en el procesamiento podrían no ser fijas sino adaptarse ante distintos requerimientos comportamentales o estados del circuito. El hipocampo recibe, además de las aferencias provenientes de la corteza entorhinal (EC) que conforman el circuito canónico del hipocampo, proyecciones neuromodulatorias. En particular, la neuromodulación colinérgica está implicada en la navegación espacial, el aprendizaje de nuevas memorias episódicas y la atención. Nuestra hipótesis es que las capacidades de procesamiento pueden adaptarse según distintos estados neuromodulatorios. Empleando técnicas tanto farmacológicas como optogenéticas combinadas con electrofisiología demostramos que la Ach es capaz de reconfigurar las propiedades de procesamiento de información aferente en el DG, en particular actuando fuertemente sobre la población de neuronas maduras. El estado neuromodulatorio colinérgico favorece la activación de las GC frente a estímulos aferentes y permite la codificación de frecuencias más altas. El mecanismo circuital involucra la reconfiguración de los circuitos inhibitorios, modificando la contribución relativa de distintas subpoblaciones de neuronas inhibitorias que da como resultado la desinhibición de las GC. Como consecuencia de esta desinhibición, la activación coincidente de la vía aferente proveniente de la EC y la vía colinérgica proveniente del septum produce una potenciación a largo término. Estos fenómenos podrían ser cruciales para la formación de nuevas memorias. Los resultados de esta tesis aportan al entendimiento de los mecanismos que utiliza el sistema nervioso para reconfigurar los circuitos y puede contribuir a comprender cómo los animales adaptan el procesamiento cerebral según el estado comportamental en el que se encuentran.The general objective of the thesis is to study how the granular cells (GC) of the dentate gyrus (DG) of the hippocampus process the afferent information and how the processing changes in the presence of neuromodulators, focusing particularly on cholinergic neuromodulation. GCs comprise a heterogeneous population of neurons, due to the existence of adult neurogenesis. Immature neurons that are born in the adult hippocampus process the afferent stimuli in a differential way, being more excitable, more susceptible to producing long-term plasticity (LTP) and capable of responding to a higher frequency range compared to mature neurons. Both populations of neurons could then encode different aspects of afferent information. However, these differences in processing may not be fixed but rather adapt to different behavioral requirements or circuit states. The hippocampus receives, in addition to the afferents coming from the entorhinal cortex (EC) that form the canonical hippocampal circuit, neuromodulatory projections. In particular, cholinergic neuromodulation is involved in spatial navigation, learning new episodic memories and attention. Our hypothesis is that the processing capacities can be adapted according to different neuromodulatory states. Using both pharmacological and optogenetic techniques combined with electrophysiology we have demonstrated that Ach is able to reconfigure afferent information processing properties in DG, particularly by acting strongly on the population of mature neurons. The cholinergic neuromodulatory state favors the activation of the GCs against afferent stimuli and allows the codification of higher frequencies. The circuit mechanism involves the reconfiguration of the inhibitory circuits, modifying the relative contribution of different subpopulations of inhibitory neurons that results in the disinhibition of the GCs. As a consequence of this disinhibition, the coincident activation of the afferent pathway from EC and the cholinergic pathway from the septum produces a long term potentiation. These phenomena could be crucial for the formation of new memories. The results of this thesis contribute to the understanding of the mechanisms used by the nervous system to reconfigure circuits and can contribute to understanding how animals adapt brain processing according to the behavioral state in which they are found.Fil: Ogando, Mora. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigación en Biomedicina de Buenos Aires - Instituto Partner de la Sociedad Max Planck; Argentin