CTLA4 p.Thr17Ala (c.49A>G) polymorphism associates with inhibitor development in argentine patients with severe hemophilia A

El desarrollo de inhibidores de FVIII en hemofilia A (HA) es considerado un rasgo complejo, ya que involucra factores genéticos y ambientales, siendo el genotipo del gen del factor VIII (F8) el factor condicionante más importante, seguido por factores genéticos secundarios, más débiles. Se estimaron los riesgos de inhibidor asociados a cada genotipo-F8 mediante un estudio de casos/ controles en pacientes HA-severos (n=390), que caracteriza especialmente el estrato con la Inv22 (inversión del intrón 22). El cálculo de la prevalencia de inhibidor (IP) y odds-ratio (OR) con intervalos de confianza del 95% (IC95%) permitió clasificar tres grupos de riesgo (alto, medio y bajo) asociado a cada genotipo-F8. La asociación de factores genéticos secundarios se investigó mediante el análisis de concordancia/discordancia en el estatus de inhibidor en 17 pares de hermanos con la Inv22 vs pares al azar mostrando un OR(IC95%) de 1,83(0,69-4,85) (p=0,33), sugiriendo una tendencia a coincidir con el estatus de inhibidor del hermano. Se realizaron estudios tipo caso/control del riesgo de inhibidor en polimorfismos de IL10, TNFA y CTLA4 en los estratos Inv22-positivo (n=140-148). IL10 c.- 1117A>G, TNFA c.-488G>A y CTLA4 c.-319C>T mostraron tendencias de riesgo o protección similares a las reportadas, con ORs no significativos. CTLA4 c.49A>G p.Thr17Ala mostró un incremento significativo del riesgo de inhibidor con OR de 2,61(1,27-5,36) (p=0,0096). Nuestros resultados concuerdan con especulaciones teóricas previas acerca de diferencias regionales en los factores secundarios no modificables. CTLA4 p.Thr17Ala contribuye a aumentar el riesgo de inhibidor en nuestra población de pacientes con HA-severa.FVIII inhibitor development in hemophilia A (HA) is considered a complex trait as it involves genetic and environmental factors; the causative factor VIII gene (F8) genotype has been established as the most important determining factor, followed by weaker secondary genetic risks factors. Risks of inhibitor development associated with each F8- genotype were estimated by a case/control study in HA-severe patients (n=390), which especially characterizes strata with Inv22 (intron 22 inversion). Inhibitor prevalence (IP) and odds ratio (OR) with confidence intervals of 95% (95%CI) calculations allowed classifying three risk groups (high, medium and low) associated with each F8-genotype. The association of genetic factors was investigated by analyzing concordance/discordance inhibitor-status in 17 pairs of brothers with Inv22 vs random pairs showing 1.83(0.69 to 4.85) (p=0.33), suggesting a trend to agree the inhibitor status between siblings. Case/control studies associated risk inhibitor development with IL10, TNFA and CTLA4 polymorphisms in Inv22-positive strata (n=140- 148) were performed and in IL10 c.-1117A>G, TNFA c.-488G>A & CTLA4 c.-319C>T trends of risks or protection, similar to reported ones with not significant ORs. CTLA4 c.49A>G p.Thr17Ala showed significantly increased inhibitor risks with OR of 2.61(1.27-5.36) (p=0.0096). Our findings agree with previous theoretical speculations about regional differences in non-modifiable secondary factors. CTLA4 p.Thr17Ala, contributes to an increased risk of inhibitor in our population of patients with HA-severFil: Marchione, Vanina Daniela. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; ArgentinaFil: Radic, Claudia Pamela. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; ArgentinaFil: Abelleyro, Miguel Martin. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; ArgentinaFil: Primiani, L.. Fundación de la Hemofilia Dr. Alfredo Pavlovsky; ArgentinaFil: Neme, D.. Fundación de la Hemofilia Dr. Alfredo Pavlovsky; ArgentinaFil: Candela, M.. Fundación de la Hemofilia Dr. Alfredo Pavlovsky; ArgentinaFil: de Tezanos Pinto, M.. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Investigaciones Hematológicas "Mariano R. Castex". Departamento de Genética; Argentina. Fundación de la Hemofilia Dr. Alfredo Pavlovsky; ArgentinaFil: de Brasi, Carlos Daniel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; Argentina. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Investigaciones Hematológicas "Mariano R. Castex". Departamento de Genética; ArgentinaFil: Rossetti, Liliana Carmen. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; Argentin