Pharmacophore Optimization Of Berberine As HER2 Inhibitor

Previous research has shown that berberine, an alkaloid found in several plants such as akar kuning (Arcangelisia flava) shows the potential for inhibition of Human epidermal receptor-2 (HER2). Pharmacophore modification on the berberine was predicted could increase the affinity of berberine derivatives against HER2. The present study aims to determine the main pharmacophore of berberine with the highest influence towards berberine affinity against HER2. Molecular docking was performed on several modified pharmacophore of berberine against HER2. The docking results show that O atom at position number 23 has the most important influence on the berberine affinity towards HER2, where modification of O atom resulting in a decrease of berberine affinity. The highest affinity showed by derivate berberine-6 with the free energy of binding score and dissociation constant -10.80 kcal/mol and 12.17 nM, respectively. In contrast with other berberine derivatives, the berberine-6 derivate does not interact with the amino acid threonine at position 862. It provides a prediction that interaction of that amino acid potentially decrease the berberine activity towards active site of HER2. Further, derivate berberine-6 could be developed into HER2 inhibitor and should be potential to be developed as HER2-positive breast cancer therapy.Penelitian sebelumya menunjukkan bahwa berberin, alkaloid yang terdapat pada beberapa tumbuhan seperti akar kuning (Arcangelisia flava) menunjukkan potensi inhibisi terhadap Human epidermal receptor-2 (HER2). Modifikasi pharmacophore pada struktur kimia berberin diprediksi dapat meningkatkan afinitas derivat berberin terhadap HER2. Tujuan penelitian ini adalah menemukan pharmacophore utama pada berberin yang memiliki pengaruh paling penting terhadap afinitas berberin pada HER2. Metode yang digunakan adalah molecular docking hasil modifikasi pharmacophore terhadap HER2. Hasil docking menunjukkan atom O pada posisi nomor 23 memiliki pengaruh penting terhadap afinitas berberin pada HER2, dimana modifikasi atom O menurunkan afinitas berberin. Afinitas tertinggi ditunjukkan oleh derivat berberin-6 dengan energi bebas ikatan dan konstanta disosiasi secara berturut-turut sebesar -10,80 kcal/mol dan 12,17 nM. Berbeda dengan derivat berberin lainnya, derivat berberin-6 tidak berinteraksi dengan asam amino treonin pada posisi 862. Hal tersebut memberikan prediksi bahwa interaksi pada asam amino tersebut berpotensi menurunkan afinitas berberin terhadap sisi aktif HER2. Lebih jauh derivat berberin-6 dapat dikembangkan menjadi inhibitor HER2 dan berpotensi untuk dikembangkan pada terapi kanker payudara HER2-positif