Cáncer colorrectal hereditario no polipósico: caracterización clínica y molecular, aplicación de modelos predictivos y

Premio Extraordinario de Doctorado 2012El síndrome de Lynch, también denominado cáncer colorrectal hereditario no polipósico (HNPCC), es el más frecuente de los síndromes hereditarios de susceptibilidad al cáncer. El síndrome de Lynch se caracteriza por un aumento importante en el riesgo de cáncer de colon y de endometrio, así como cierta predisposición a otras neoplasias asociadas. Este síndrome es autosómico dominante y está causado por una mutación en la línea germinal de los genes reparadores de ADN (MMR), principalmente, en los genes MLH1, MSH2 y MSH6. Recientemente se han desarrollado distintos modelos predictivos del síndrome de Lynch, pero no se han evaluado en individuos seleccionados de alto riesgo. Algunas estrategias de cribado, como la colonoscopia, son efectivas para reducir la incidencia y la mortalidad por cáncer. Los objetivos de este estudio fueron: 1) proporcionar información detallada acerca de los datos socio-demográficos, clínicos, patológicos y acerca del genotipo de las familias de los individuos con HNPCC en nuestro medio; 2) determinar la validez de los patrones clínicos y de laboratorio a la hora de predecir la presencia de HNPCC y las mutaciones en los genes MLH1, MSH2 y MSH6; 3) determinar el grado de adhesión e identificar los factores relacionados de forma significativa con la adhesión al cribado en la población de alto riesgo y; 4) analizar el impacto del cribado de HNPCC en la prevención y en la detección precoz del cáncer y de sus lesiones precursoras. Métodos: Se estudió un total de 258 familias durante el periodo entre 2005 y 2008, con sospecha clínica de HNPCC. Las familias eran predominantemente españolas. Se revisó si cumplían todos los criterios de Amsterdam I/II o las guías de Bethesda revisadas. Se obtuvo el consentimiento informado de cada participante. Se obtuvo la historia personal y familiar a partir del probando y de los familiares participantes y se confirmó el diagnóstico de cáncer y los fallecimientos mediante las historias clínicas, los informes de Anatomía Patológica o certificados de defunción. Se llevó a cabo el análisis de inestabilidad de microsatélites (MSI) y/o inmunohistoquímica (IHC) para MLH1, MSH2 y MSH6 en los tumores de uno o más casos índice de estas familias. Se llevaron a cabo tests de mutaciones de los genes MLH1, MSH2 y MSH6 en los casos índice de estas familias. Analizamos la fiabilidad de los modelos MMRpro, Wijnen y PREMM1,2 para predecir el estado de portador de mutación en MLH1/MSH2 en los casos índice que se estudiaron para mutaciones en estos genes, y se compararon estos modelos entre sí y con los criterios clínicos. Finalmente, un total de 163 individuos (91 mujeres) que habían hecho consejo genético y a los que se les había aconsejado que hicieran un seguimiento periódico debido a un HNPCC (colonoscopia, exploración ginecológica, y, en algunos casos, exploración urológica y panendoscopia oral), fueron seguidos anualmente. Conclusiones: 1) El tumor más frecuente en estas familias es el cáncer colorrectal (76%), seguido por el cáncer de endometrio (14,4%), menos del 5% de cáncer de estómago, del tracto urinario, de ovario y tumores cerebrales; 2) La tasa de detección de una mutación en línea germinal es del 25%; los grandes reordenamientos de los genes MMR son responsables del 21,4% de las mutaciones identificadas y las mutaciones en línea germinal de MSH6 originan un gran número de los casos de cáncer en individuos con HNPCC (43%), habiendo sido reportado en la literatura aproximadamente un 9%. 3) El 54,5% de los individuos de familias con los criterios de Ámsterdam no tienen tumores con un defecto en MMR; las familias que cumplen los criterios de Ámsterdam pero que no tienen evidencia de un defecto en MMR del ADN no presentan cáncer de endometrio; 4) el modelo PREMM1, 2 tiene más capacidad predictiva que el modelo MMRpro, y ambos modelos son superiores al modelo Wijnen; 5) Aproximadamente un tercio de los pacientes con un alto riesgo de HNPCC hacen seguimientos con colonoscopia completa, y casi la mitad no cumplían la frecuencia recomendada para el cribado; algunos aspectos de la historia familiar afectan al cumplimiento, sin embargo, el estado de la mutación no influye en las estrategias de cribado, y; 6) la colonoscopia y la exploración ginecológica son efectivas para la detección de adenomas y cáncer