Síndrome del ovario poliquístico y factores de riesgo cardiovascular asociados. Modificación de los mismos tras el tratamiento con un sensibilizador de insulina, la metformina, o una combinación de etinilestradiol más acetato de ciproterona (Diane35 Diario) e influencia de la presencia de obesidad

Premio Extraordinario de Doctorado 2010El síndrome del ovario poliquístico (SOP) es una entidad muy común en las mujeres en edad fértil caracterizada por la presencia de hiperandrogenismo, fundamentalmente de origen ovárico, oligo-anovulación, y en una elevada proporción de pacientes resistencia a la insulina, obesidad y alteraciones metabólicas, agrupando una serie de factores de riesgo cardiovascular y aterosclerosis subclínica. El objetivo del presente trabajo ha sido determinar la presencia de marcadores de riesgo cardiovascular clásicos y no clásicos, la presencia de disfunción endotelial y aterosclerosis subclínica en mujeres con SOP frente a un grupo de mujeres control no hiperandrogénicas, y evaluar el impacto de la obesidad, resistencia a la insulina e hiperandrogenismo en las asociaciones observadas, confirmando posteriormente la influencia de estos factores etiológicos antagonizando sus efectos mediante la administración de un sensibilizador de insulina, la metformina, o un anticonceptivo oral de perfil antiandrogénico compuesto de etinilestradiol más acetato de ciproterona (Diane35 Diario), mientras se evaluaba la posible interacción de la obesidad en la respuesta a ambos fármacos. Inicialmente se seleccionaron 40 pacientes consecutivas con SOP (edad: 25,6 ± 6,0 años; IMC: 29,4 ± 6,3 kg/m2) (criterios NICHD) comparándolas con un grupo control de 20 mujeres con similar peso y edad (25,6 ± 6,0 años; IMC: 29,4 ± 6,9 kg/m2), realizando en todas ellas una evaluación completa que incluyó determinaciones antropométricas, analíticas y hormonales, así como una prueba de tolerancia oral a la glucosa con determinaciones de glucosa e insulina durante 2 horas, una monitorización ambulatoria de la presión arterial y ecografía doppler para evaluar la presencia de disfunción endotelial y el grosor intimo-medial carotídeo (CIMT) como marcador de arterosclerosis subclínica. Treinta y cuatro de las pacientes aceptaron ser incluidas en un ensayo clínico aleatorizado para evaluar el efecto del anticonceptivo oral (15 mujeres) frente al sensibilizador de insulina (19 mujeres) sobre los parámetros examinados en el estudio casos-control, tras 12 y 24 semanas de tratamiento. El análisis de los cambios observados se realizó tanto en aquellos pacientes que finalizaron el protocolo, como por intención de tratar para compensar los abandonos observados en la rama de tratamiento con metformina. El estudio casos-control demostró que en nuestro grupo de mujeres jóvenes con SOP, la presencia de obesidad fue el principal determinante de las anomalías observadas en el metabolismo de los hidratos de carbono, dislipidemia, hiperuricemia, y anomalías en la presión arterial, mientras que el incremento en el CIMT observado en el grupo de mujeres con SOP, que correlaciona con eventos cardiovasculares en la población general, estuvo directamente relacionado con el exceso androgénico, sugiriendo que el hiperandrogenismo también contribuye a la aterosclerosis y riesgo cardiovascular de estas mujeres. Las pacientes presentaron una sensibilidad insulínica menor que el grupo control, y alteraciones específicas en el descenso fisiológico nocturno de la presión arterial, así como hallazgos analíticos sugestivos de un estado proinflamatorio y protrombótico subyacente. Todas estas alteraciones se vieron potenciadas por la presencia de obesidad. El ensayo clínico aleatorizado mostró que el anticonceptivo oral es superior a la metformina para el control de las manifestaciones estéticas del hiperandrogenismo y la disfunción menstrual independientemente del grado de obesidad, con una tolerancia excelente y un perfil cardiovascular seguro, mostrando un impacto mínimo sobre el metabolismo de los hidratos de carbono, mejorando el perfil lipídico, disminuyendo las concentraciones séricas de ácido úrico, incrementando las concentraciones de adiponectina circulante, e incluso induciendo un mínimo descenso del CIMT de las pacientes. Sin embargo, incrementó los valores de presión arterial durante el periodo diurno y empeoró los parámetros de coagulación. La administración de metformina produjo una mínima mejoría del hirsutismo y reestableció menstruaciones regulares en menos del 50% de las pacientes, aunque fue claramente superior al anticonceptivo en la mejora de la sensibilidad insulínica. Presentó una pobre tolerancia con una tasa de abandonos del tratamiento del 37%. La metformina mejoró ciertos parámetros inflamatorios, como la IL-6 y proteína C reactiva en las mujeres obesas, los parámetros de presión arterial durante el periodo diurno en el global de mujeres y disminuyó significativamente las concentraciones circulantes de ferritina. Estos efectos beneficiosos sugieren recomendar su administración en aquellas mujeres con SOP con historia personal o familiar de anomalías en el metabolismo de los hidratos de carbono, hiperferritinemia y/o hipertensión arterial. Podemos concluir de nuestro trabajo, que el riesgo cardiovascular asociado al SOP tiene un origen multifactorial, en el que la obesidad, resistencia a la insulina e hiperandrogenismo contribuyen, en ocasiones de forma independiente, a la agrupación de factores de riesgo cardiovascular y marcadores de aterosclerosis subclínica presentes en estas mujeres. Por ello, tanto los anticonceptivos orales como los sensibilizadores de insulina podrían ser empleados en estas pacientes, debiendo ser la elección de uno u otro sopesada en función de las expectativas de cada paciente, y sus características clínicas particulares