Samantekt á krabbameinslyfjameðferðum með einstofna mótefnum af flokki ónæmisörvandi lyfja á Íslandi: Ábendingar og þol lyfjameðferða

Sveinbjörn Gizurarson, professor við lyfjafræðideild var umsjónarkennari fyrir hönd lyfjafræðideildar.Background and aims: Immune checkpoint inhibitors (ICPis) have revolutionized the treatment of selected types of cancer, due to durable effects, selectivity and overall improved survival and tolerance when compared to chemotherapy. ICPis work by blocking inhibitory signals of T cells and thereby activating an immune response against cancer cells. By increasing the activity of the immune system, ICPis can lead to autoimmune and inflammatory AEs. These AEs can be serious and even fatal. The aims of this study are to create an overview of the use of ICPi therapies in Iceland, to evaluate the tolerability of ICPis, to create an overview of the management of AEs associated with ICPis and to collect the incidence of AEs reported to Icelandic Medicines Agency. Methods: This is a single-center retrospective, descriptive chart review of patient cases who received at least one dose of nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab or ipilimumab at Landspitali - The National University Hospital of Iceland between 1 January 2015 and 31 December 2018. The social security numbers of the patients were obtained from a central database through the department of finance and the drug and therapy committee at Landspitali. All symptoms recorded by a physician in the medical records of patients during or after the ICPi treatment that could be classified as an AE related to the ICPi, were recorded as possible AEs. The primary endpoint was the tolerability of ICPis including the incidence, type and severity of AEs. Secondary endpoint was the management of AEs associated with ICPis. The incidence of AEs reported to Icelandic Medicines Agency was also evaluated. Results: A total of 135 patients were enrolled in the study. 50% of patients experienced a total of 114 AEs of which 25% experienced AEs leading to discontinuation of ICPi therapy that can be classified as grade 3-4 AEs. The most common AEs were skin reactions, thyroid reactions and general symptoms. Two patients died in relation to encephalitis after treatment with nivolumab. 66.2% of the patients who experienced AEs received steroids for the management of AEs, prednisolone being the most commonly used drug (62.9%). A total of 7 AEs in 7 patients were reported to Icelandic Medicines Agency between 2015 and 2018, all of them were associated with the ICPi nivolumab. Conclusions: This retrospective study indicates that the majority of AEs associated with ICPi therapy are manageable, as 75% of the patients who experienced AEs were able to continue on ICPi therapy. Nevertheless, it also indicates that these AEs can be severe, as 25% of the patients experienced AEs leading to permanent discontinue of ICPi therapy and two patients died because of encephalitis following treatment with nivolumab.Bakgrunnur og markmið: Meðferð með einstofna mótefnum af flokki ónæmisörvandi lyfja (ICPis) hefur valdið byltingu í meðferð á völdum tegundum krabbameina vegna langvarandi áhrifa, sértækni og aukinnar lifunar og þols, samanborið við hefðbundnar krabbameinslyfjameðferðir. Lyfin hindra hömlunarboð T frumna og virkja þannig ónæmissvar gegn krabbameinsfrumum. Með því að auka virkni ónæmiskerfisins geta ICPis leitt til ónæmistengdra aukaverkana sem oft eru bólguviðbrögð. Þessar aukaverkanir geta verið alvarlegar og jafnvel banvænar. Markmið þessarar rannsóknar er að taka saman notkun ICPi meðferðar á Íslandi, að ákvarða þol ICPis með tilliti til aukaverkana, að gera samantekt á meðferðum aukaverkana og að taka saman hversu margar aukaverkanir hafa verið tilkynntar til Lyfjastofnunar. Aðferðir: Rannsóknin er afturvirk, lýsandi samantekt á meðferðum sjúklinga sem fengu að minnsta kosti einn skammt af nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab eða ipilimumab, á Landspítala á tímabilinu 1. janúar 2015 til 31. desember 2018. Kennitölur sjúklinga voru fengar frá Gagnagátt Landspítala. Öll einkenni sem voru skráð af lækni sem fylgikvilli meðferðar í sjúkraskrá sjúklinga á meðan á meðferð stóð eða eftir meðferð voru skráð sem aukaverkun í rannsókninni. Meginniðurstaða rannsóknarinnar er þol lyfjanna með tilliti til tíðni, tegundar og alvarleika aukaverkana. Einnig var tekið saman hvernig brugðist var við aukaverkunum og hversu margar aukaverkanir hafa verið tilkynntar til Lyfjastofnunar. Niðurstöður: Alls tóku 135 sjúklingar þátt í rannsókninni. Helmingur sjúklinga fengu samtals 114 aukaverkanir. Algengustu aukaverkanirnar voru húðviðbrögð, skjaldkirtilsviðbrögð og almenn einkenni. 25% sjúklinga sem fengu aukaverkun þurftu að hætta meðferð sem flokkast sem alvarleg aukaverkun af gráðu 3-4. Tveir sjúklingar létust vegna heilabólgu eftir meðferð með nivolumab. 66.2% þeirra sem fengu aukaverkun voru meðhöndlaðir með sterum og var prednisolone algengasta lyfið (í 62.9% tilfella). Samtals 7 aukaverkanir hjá 7 sjúklingum voru tilkynntar til Lyfjastofnunar á tímabilinu 2015 til 2018 og voru þær allar vegna nivolumab. Ályktanir: Þessi rannsókn bendir til þess að meirihluti aukaverkana vegna ICPi meðferðar eru viðráðanlegar, þar sem 75% sjúklinga sem fengu aukaverkun gátu haldið áfram meðferð. Samt sem áður geta þessar aukaverkanir verið mjög alvarlegar þar sem 25% sjúklinga sem fengu aukaverkun þurftu að hætta meðferð og tveir sjúklingar létust af völdum heilabólgu eftir meðferð með nivolumab