Mechanisms of angiogenesis associated with digestive endocrine tumors : role of VEGF

Les tumeurs endocrines digestives sont des tumeurs hypervasculaires, ce qui suggère l'existence d'un processus d'angiogenèse tumorale actif. Les mécanismes de l'angiogenèse tumorale associée aux tumeurs endocrines digestives sont complexes. Deux processus semblent coexister : les tumeurs les mieux différenciées sont capables de récapituler les propriétés pro-angiogéniques des cellules endocrines normales alors que les tumeurs moins différenciées et plus agressives sont associées à un processus d angiogenèse non spécifique, développé en réponse à l'hypoxie. Dans ces deux processus, le VEGF joue vraisemblablement un rôle important, dans la mesure où il fait partie intégrante du programme de différenciation endocrine. L'objectif de notre travail a été de mieux comprendre les mécanismes de sa régulation dans les cellules endocrines digestives tumorales et d'analyser son rôle dans la croissance tumorale, à travers une double approche expérimentale, in vitro et in vivo ; Nos résultats nous ont permis de : (a) montrer la complexité de la régulation de la synthèse et de la sécrétion du VEGF par les cellules endocrines néoplasiques, qui implique plusieurs voies de signalisation (PI3K/Akt/mTOR et p38/MAPK), dont les rôles respectifs varient selon le type de cellule étudiée ; (b) confirmer expérimentalement la dissociation entre expression du VEGF et capacités angiogéniques d'une part, propriétés invasives et métastatiques d'autre part ; (c) montrer expérimentalement que l'inhibition de l'angiogenèse peut contribuer à l'effet antitumoral de substances d'intérêt thérapeutique dans les tumeurs endocrines digestivesDigestive endocrine tumors are hypervascular tumors, likely to be associated with an active angiogenic process. The mechanisms of tumor angiogenesis in digestive endocrine tumors are complex. Two processes seem to coexist: well differentiated tumors are able to recapitulate the pro-angiogenic capacities of normal endocrine cells whereas less differentiated and more aggressive tumors are associated with a non specific angiogenic process, in response to hypoxia. In both processes, VEGF is likely to play an important role, since it is constitutively expressed by normal peptide-secreting endocrine cells, as part of their specific differentiation program. Our aim was to evaluate the mechanisms of regulation of VEGF synthesis and secretion by neoplastic digestive endocrine tumors and to analyze its role in tumor progression, through an in vitro and in vivo experimental approach. We were able to demonstrate that: (a) the regulation of VEGF synthesis and secretion is complex and involves several pathways (PI3K/Akt/mTOR and p38/MAPK), with different roles according to the cell studied; (b) there is a dissociation between VEGF expression and angiogenic capacities, on one hand, and invasive and metastatic properties, on the other hand; (c) the inhibition of angiogenesis may contribute to the anti-tumoral effect of several drugs of therapeutic interest in digestive endocrine tumor