Diamond-Blackfan Anemi hastalarında klinik ve laboratuvar bulgular

Clinical and laboratory findings of SOLTANOVA G. about Diamond Blackfan anaemia patients at Hacettepe University, Faculty of Medicine Pediatric Hematology Unit. Pediatrics Thesis at Hacettepe University, Faculty of Medicine, Department of Pediatrics and Disease. Ankara, 2018. The objective of this study is to investigate clinical and laboratory findings and treatment responses of patients with Diamond Blackfan anaemia (DBA) in a cross-sectional manner The study group included patients who were diagnosed at Hacettepe University Department of Pediatrics, Division of Pediatric Hematology, between 1983 and 2017 and those patients who were referred to Hacettepe University Center for Fanconi Anemia and other Inherited Bone Marrow Failure Syndromes. For this purpose, the clinical and laboratory characteristics, treatment characteristics, treatment responses and treatment complications of patients were recorded using a standard data collection form. Physicians who refer their patients to our center were also requested to fill the relevant data collection form. Dysmorphological examinations of the patients were performed by an experienced dysmorphologist Department of Genetics and also echocardiography and ultrasonography were performed to patients in order to figure out cardiac and renal anomalies. A total of 45 patients were included in the study. Twenty seven (60%) patients were female and 18 (40%) patients were male. The mean age of the patients was 10,6 ± 8.2 years (1.4-34.2 ), mean age of diagnosis was 7.3 ± 13.8 months, median age at diagnosis was 3 months (0-72 months). Thirthy nine patients (86.7%) were under one year of age at diagnosis, 6 of them (13.3%) were diagnosed after one year of age. Majority of patients (n = 34 (77.6%)) developed anemia before 6 months of age and almost one fourth developed anemia in the newborn period. The family history revealed that there was consanguinity between parents in 14 (31.1%) out of 45 patients and two patients (4.4%) had a sibling’s death history and five patients (11.1%) had a family member with DBA diagnosis. When the features of newborn period were examined, low birth weight was found as a common charactheristic. Dysmorphological examination by an experienced dysmorphologist, echocardiagraphic and abdominal ultrasonography revealed the dysmorphic findings among DBA patients as high as 86.7%. Craniofacial anomalies accounted for the most common of the congenital anomalies and followed by musculoskeletal anomalies (p¬-=0.647). There was no significant correlation between haemoglobin values at diagnosis and the number of congenital anomalies (p¬¬=0.532). Also there was no correlation between the age of anemia development and number of congenital anomalies (p¬-=0.748). Additionally, the patients were goouped according to presence and absence of congenital anomalies and ther was no difference between two groups in terms of age of anemia development and Hb levels at anemia diagnosis. Of the 44 patients who were initiated steroid treatment 26 (59,1%) was steroid responder. The 18 patients who were unresponsive to steroid treatment were put on transfusion programme. One of these 18 patients underwent hematopoietic stem cell transplantation. Eleven patients of the all study group is currently on steroid treatment (24.4%), whereas 17 (37.8%) are currently on transfusion programme. Fifteen patients (33.4%) developed spontaneous remission. One of these patients who spontaneously remitted was in the transfusion group and the remaining were in the steroid receiving patients. Remission was achieved in the first decade in 12 of the patients (70.6%). Compared to literature, our study revealed a higher remission rate (%20 vs %33.3). Steroid response rate was higher among patients who were initiated treatment before one year of age (p¬¬=0.025). Additionally, steroid use before one year of age did not interfere with vaccine responses. Initiation of steroid treatment before one year of age also did not affect the final height of these patients, compared to those who were initiated after one years of age (p¬¬=0.375). None of the patients developed malignancy during the follow-up. This study is important since reveales the national in Turkey and also important for revealing evaluations from one center. Key words: Diamond Blackfan anaemia, pure erythroid aplasia, RPS19, glucocorticoid, steroidİÇİNDEKİLER TEŞEKKÜR iii ÖZET iv ABSTRACT vi İÇİNDEKİLER viii KISALTMALAR x ŞEKİLLER DİZİNİ xii TABLOLAR DİZİNİ xiii 1. GİRİŞ ve AMAÇ 1 2. GENEL BİLGİLER 3 2.1. Tanım 3 2.2. Epidemiyoloji 4 2.3. Patofizyoloji ve genetik 4 2.4. Klinik bulgular-Anemi 8 2.5. Klinik bulgular-Konjenital anomaliler 8 2.6. Laboratuvar bulguları 11 2.7. Tanı kriterleri 12 2.8. Ayırıcı tanı 13 2.9. Tedavi 16 2.9.1. Glukokortikoid tedavisi 16 2.9.2. Transfüzyon tedavisi 19 2.9.3. Hemopoetik kök hücre nakli 22 2.9.4. Alternatif tedaviler. 22 2.10. Prognoz ve spontan remisyon 23 2.11. Diamond Blackfan anemi hastalarında gebelik 23 2.12. Kansere yatkınlık 24 3. HASTALAR VE YÖNTEM 25 4. BULGULAR 27 4.1. Hastaların Genel ve Demografik Özellikleri 27 4.2. Hastaların Yenidoğan Dönemindeki Özellikleri 31 4.3. Hastaların Klinik Özellikleri 33 4.4. Laboratuvar bulguları 38 4.5. Hastalarda Tedavi ve Yanıt Bulguları 43 4.6. Hastalarda İzlem ve Tedaviye bağlı komplikasyonlar 46 5. TARTIŞMA 50 6. SONUÇ ve ÖNERİLER 58 7. KAYNAKL¬AR 61 8. EKLER EK-1SOLTANOVA G. Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Hematoloji Ünitesi’nde izlenen Diamond Blackfan anemi hastalarında klinik ve laboratuvar bulgular. Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Uzmanlık Tezi. Ankara, 2018. Bu tez çalışmasında; 1983 ile 2017 tarihleri arasında Hacettepe Üniversitesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, Çocuk Hematoloji Bilim Dalı’nda tanı konulan ya da Hacettepe Üniversitesi Fanconi Anemisi ve Diğer Konjenital Kemik İliği Yetmezlikleri Tanı, Tedavi ve Araştırma Merkezi’ne başka merkezlerde tanı alarak refere edilen Diamond Blackfan anemili (DBA) hastaların kesitsel olarak klinik ve laboratuvar bulgularının detaylı analiz edilmesi ve tedavi yanıtlarının incelenmesi amaçlanmıştır. Bu amaçla hastaların tanı anındaki klinik ve laboratuvar özellikleri, tedavi özellikleri, tedavi komplikasyonları, tedavi yanıtları standard bir veri toplama formu kullanılarak kaydedilmiştir. Hasta refere eden merkezlerden de aynı formları doldurmaları istenmiştir. Hastaların dismorfolojik muayeneleri Genetik Bilim Dalı’nda iskelet displazileri konusunda tecrübeli bir dismorfolog tarafından yapılmış, ayrıca hastalardan ekokardiografi ve batın ultrasonogrofisi istenerek kardiak ve renal anomalilerin bulunup bulunmadığı incelenmiştir. Çalışmaya toplam 45 hasta dahil edilmiştir. Hastaların 27’si (%60) kız ve 18’i (%40) erkek cinsiyette idi. Hastaların çalışmaya alınma sırasındaki ortalama yaşı 10,6 ± 8.2 yıl (1.4-34.2 ), ortalama tanı yaşı ise 7.3 ± 13.8 ay, ortanca tanı yaşı 3 ay, (0-72 ay) olduğu, hastalarin 39’unun (%86.7) bir yaş altında, altısının (%13.3) bir yaş üstünde tanı aldığı görülmüştür. Hastalığın önemli bulgusu olan aneminin ilk saptandığı yaş açısından incelendiğinde hastaların %77.6’sının hayatının ilk 6. ayında, %24.4’ünün ise hayatının ilk ayında anemi saptandığı görülmüştür. Hastaların soygeçmişleri akrabalık açısından değerlendirildiğinde 45 hastanın 14’ünün (%31.1) anne-babası arasında akrabalık olduğu, iki hastada (%4.4) kardeş ölüm öyküsü, beş hastada (%11.1) ise ailede DBA öyküsü olduğu görülmüştür. Yenidoğan dönemindeki özellikleri incelendiğinde hastalarda normale göre düşük doğum ağırluğı sık bir bulgu olarak izlenmiştir. Dismorfi bulguları detaylı olarak dismorfolog tarafından yapılmış, hastalara ekokardiografik ve batına yönelik ultrasonografik incelemeler yapılmıştır. Hastaların %86.6’sında dismorfik bulgu izlenmiştir. Kraniyofasiyal anomalilerin en sık anomali tipi olduğu ve ikinci sıklıkta kas-iskelet sistemi anomalilerin olduğu görülmüştür. Hastaların ilk anemi saptandığındaki hemoglobin değerleri ile doğumsal anomali sayı karşılaştırıldığında anlamlı ilişki gösterilememiştir (p¬¬=0.647). Hastaların ilk anemi saptandığındaki yaşları ve doğumsal anomali sayısı arasında ilişki analiz edildiğinde anlamlı ilişki gösterilememiştir (p¬¬=0.532). Doğumsal anomalisi olan ve olmayan hastaların anemi saptanma yaşı ve anemi saptandığı yaştaki hemoglobin değerleri analiz edildiğinde anlamlı ilişki gösterilememiştir (p¬¬=0.748). Çalışmaya alınan hastaların 26’sında (%59,1) steroid yanıtı olmuştur. Glukokortikoid tedavisine cevap alınamayan 18 hastada transfüzyon programına alınmıştır. Transfüzyon programındaki bir hasta izlemde hematopoetik kök hücre nakline alınmıştır. Tüm çalışma grubundan 11 hasta (%24.4) halen steroid almaktadır. Tüm hasta grubunun 17’si (%37.8) halen transfüzyon altında izlenmektedir. Çalışmamızdaki hastaların takibinde toplam 15 hastada (%33.4) spontan remisyon gerçekleşmiş olup, remisyona giren hastaların biri baştan steroide dirençli olup transfüzyon grubunda iken, diğer tüm remisyona giren hastalar steroid yanıtı olan hasta grubundandır. Remisyona giren hasta grubu incelendiğinde 12 hastada (%70.6) remisyon ≤ 10 yaşta, beş hastada ise 10 yaşından sonra remisyona girme gerçekleşmiştir. Literatürle karşılaştırıldığında serimizde remisyon oranları, literatüre göre daha yüksek bulunmuştur (%20 vs %33.3). Steroid cevabı bir yaş altında steroid başlanan hastalarda daha yüksek bulunmuştur (p¬¬=0.025). Ayrıca steroid tedavisi bir yaş altında başlanmasına rağmen hastalarda bakılan aşılarda aşı cevabında azalma izlenmemiştir. Bir yaş altında steroid başlamanın final boyu üzerine de etkisi istatistiksel anlamlı bulunmamıştır (p¬¬=0.375). Serimizde hastaların hiçbirinde malignite izlenmemiştir. Bu tez çalışması Türkiye verisinin toplanması ve dünyada değerlendirmelerin tek merkezde yapıldığı geniş bir seri olması bakımından önemlidir. Anahtar kelimeler: Diamond Blackfan anemisi, saf eritroid aplazisi, RPS19, glukokortikoid, steroi