Assessment of the Corelation Between the Effect of Radiotherapy and MDR1 Gene Polymorphism

The relation between the polymorphism of the gene encoding for p-glycoprotein (MDR1), responsible for the excretion of many drugs and endogenous substances found in the cell membrane, and cancer or chemotherapy (CT) has been previously studied. However, there is limited information about the mentioned polymorphism and the efficacy of radiotherapy (RT). In our study, we aimed to investigate the effect of MDR1 gene polymorphisms C3435T, G2677A/T and C1236T on the clinical efficacy of RT. Retrospectively, 139 cancer patients were included, the frequency and timing of local recurrence development and response assessment of applied RT according to RECIST criteria were examined. Polymorphism in MDR1 gene was detected by PCR-RFLP method. The difference in the frequency of RT response and local recurrence development among patients with wild-type homozygous, heterozygous and mutant homozygous alleles was assessed by chi-square method; Kaplan-Meier log rank was used to assess the difference in the time of local recurrence. When all patients were examined, there was no difference in the RT response between genotypes and genotype combinations, or the risk of developing local recurrence after RT (p> 0.05). In the subgroup analysis of five cancers constituting our study group, local progression-free survival was found to be lower in gastrointestinal system carcinoma patients carrying the 1236TT homozygous variant, p = 0.013. The effect of the 1236TT variant on local progression-free survival was significant after multivariate analysis. In conclusion, in this retrospective series, in patients with gastrointestinal cancer (colorectal, stomach, pancreas) the MDR1 1236TT variant was associated with shorter local progression-free survival. There was no relationship between RT activity and MDR1 polymorphism in breast and lung cancer patients.TEŞEKKÜR iii ÖZET iv ABSTRACT v İÇİNDEKİLER vi SİMGELER VE KISALTMALAR viii ŞEKİLLER x TABLOLAR xiii 1 GİRİŞ 1 2 GENEL BİLGİLER 3 2.1 Hassas Tıp (“Precision Medicine”) 3 2.2 P-glikoprotein 4 2.2.1 P-glikoproteinin Transport Dışı Etkileri 7 2.2.2 İnsan MDR1 (P-glikoprotein/ ABCB1) Genindeki Polimorfizm ve Kanser 7 2.3 P-glikoprotein ve KT 9 2.4 P-glikoprotein ve RT 10 3 HASTALAR VE YÖNTEM 13 3.1 Genotipleme 14 3.1.1 Hardy-Weinberg dengesi 18 3.2 İstatistiksel Yöntem 18 4 BULGULAR 20 4.1 Meme kanserli hastalarda RT sonrası alt grup analizi 32 4.2 Akciğer kanserli hastalarda RT sonrası alt grup analizi 44 4.3 Gastrointestinal sistem (GİS) kanserli hastalarda RT sonrası analizi 56 4.4 MDR1 Genotiplerin progresyonsuz ve genel sağkalım üzerindeki etkisi 71 4.4.1 Tüm çalışma grubumuzda genotiplere göre progresyonsuz ve genel sağkalım analizi 71 4.4.2 Meme kanserli hastalarda genotiplere göre progresyonsuz ve genel sağkalım analizi 77 4.4.3 Akciğer kanserli hastalarda genotiplere göre progresyonsuz ve genel sağkalım analizi 83 4.4.4 GİS kanserli hastalarda genotiplere göre progresyonsuz ve genel sağkalım analizi 89 4.5 Lokal progresyonsuz, progresyonsuz ve genel sağkalımı etkileyen faktörler 95 4.5.1 Tüm çalışma grubumuzda lokal progresyonsuz, progresyonsuz ve genel sağkalımı etkileyen faktörler 95 4.5.2 Meme kanserli hastalarda lokal progresyonsuz, progresyonsuz ve genel sağkalımı etkileyen faktörler 98 4.5.3 Akciğer kanserli hastalarda lokal progresyonsuz, progresyonsuz ve genel sağkalımı etkileyen faktörler 100 4.5.4 GİS kanserli hastalarda lokal progresyonsuz, progresyonsuz ve genel sağkalımı etkileyen faktörler 102 5 TARTIŞMA 105 6 SONUÇ VE ÖNERİLER 115 7 KAYNAKLAR 116Hücre zarında bulunan, birçok ilaç ve endojen maddenin hücre dışına atılımından sorumlu olan p-glikoproteini (MDR1) kodlayan gendeki polimorfizm ile kanser ve kemoterapi (KT) etkinliği arasındaki ilişki yapılan çalışmalarda ortaya konmuştur. Söz konusu polimorfizm ve radyoterapinin (RT) etkinliği ile ilgili kısıtlı bilgi bulunmaktadır. Çalışmamızda MDR1 geninde C3435T, G2677A/T ve C1236T polimorfizmlerin RT’nin klinik etkinliği üzerindeki etkisinin incelenmesi amaçlanmaktadır. Retrospektif olarak çalışmaya 139 kanser hastası dahil edilmiştir. Uygulanan RT’nin RECİST kriterlerine göre yanıt değerlendirilmesi, lokal nüks geliştirme sıklığı ve zamanı incelenmiştir. Hastaların genindeki polimorfizm PCR-RFLP yöntemiyle tespit edilmiştir. Yabanıl tip (wild type) homozigot, heterozigot ve mutant homozigot alelleri taşıyan hastalar arasında RT yanıtı ve lokal nüks geliştirme sıklıklarındaki farkı ki-kare yöntemiyle; lokal nükse geçen zamandaki farkı log rank testi ile incelenmiştir. Tüm hastalar incelendiğinde, genotiplerin ve genotip kombinasyonların arasında RT yanıtı, RT sonrası lokal nüks gelişme riskinde veya zamanında fark bulunamamıştır (p>0.05). Çalışma grubumuzu oluşturan beş kanser üzerinde yapılan alt grup analizlerinde 1236TT homozigot varyantı taşıyan gastrointestinal sistem kanserli hastalarda lokal progresyonsuz sağkalım daha düşük bulunmuştur, p=0.013. 1236TT varyantın lokal sağkalım üzerindeki etkisi çoklu değişken analizden sonra da anlamlı bulunmuştur. Sonuç olarak, bu retrospektif çalışmada gastrointestinal kanserli (kolorektal, mide, pankreas) hastalarında 1236TT varyantı daha kısa lokal progresyonsuz sağkalım ile ilişkili bulunmuştur. Meme ve akciğer kanserli hastalarında RT etkinliği ile MDR1 geni polimorfizmi arasında ilişki bulunmamıştır