Avaliação da gravidade dos sinais e sintomas melancólicos da depressão maior através da análise de Rasch e sua associação com marcadores biológicos

Introdução: A depressão melancólica é um subtipo de transtorno depressivo maior (TDM) ao qual, ao longo do desenvolvimento da psiquiatria, psiquiatras experientes atribuíram como sendo causado por fatores biológicos, endógenos. A avaliação dos sintomas depressivos pode ser feita através de escalas sintomáticas, sendo que a escala de depressão de Hamilton (HDRS-17) é a mais utilizada mundialmente para a avaliação do TDM. Seis itens da HDRS-17 (HAM-D6) (humor deprimido, sentimento de culpa, trabalho e atividades, ansiedade psíquica, sintomas somáticos e retardo psicomotor) parecem representar um constructo unidimensional, homogêneo, possivelmente mais associado a melancolia. Essa escala pode ser avaliada pela análise estatística de Rasch, que avalia a escalabilidade do instrumento, além de realizar um ordenamento da gravidade dos sinais e sintomas do transtorno. Como a maioria dos tratamentos antidepressivos visa o aumento da transmissão monoaminérgica, e cerca de um terço dos pacientes não alcança a remissão após múltiplas tentativas de psicofármacos, tornou-se importante a investigação de novas teorias neurobiológicas do TDM, como a teoria neurotrófica e a teoria inflamatória. A associação de sinais e sintomas melancólicos da HAM-D6 com variáveis dessas teorias, portanto, podem auxiliar tanto no entendimento da neurobiologia do TDM, como na busca por novos alvos terapêuticos para o TDM. Objetivo: O objetivo geral desta tese é avaliar o ordenamento de gravidade (hierarquia) dos sintomas melancólicos da HAM-D6 e associá-los a variáveis de novas teorias neurobiológicas da depressão. Esta tese é composta de 5 artigos. O primeiro artigo objetivou avaliar desfechos clínicos, em pacientes deprimidos, internados em uma unidade de internação psiquiátrica, submetidos a tratamentos farmacológico e eletroconvulsoterapia (ECT). O segundo, realizar a análise de Rasch da HAM-D6, comparando-a com a HDRS-17, com o objetivo de avaliar as propriedades de escalabilidade da HAM-D6 e o ordenamento de gravidade desses sinais e sintomas. O estudo 3 foi um debate teórico acerca dos sinais e sintomas presentes na depressão melancólica. O estudo 4 objetivou avaliar a associação entre o Fator Neurotrófico Derivado do Cérebro (BDNF) e os sinais e sintomas da HAM-D6. O quinto estudo teve como objetivo avaliar a associação dos marcadores inflamatórios Interferon-gama (IFN-γ), fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) e Interleucinas (IL) 2, 4, 6, 10 e 17 com os sinais e sintomas da HAM-D6. Métodos: Pacientes admitidos em unidade de internação psiquiátrica com diagnóstico de TDM, entre 2011 e 2013, foram avaliados. No estudo 1, foram coletados dados clínicos com as escalas HDRS-17, Clinical Global Impression (CGI) e Global Assessment of Functioning (GAF) na admissão hospitalar e comparados com dados coletados na alta. Para os estudos 2, 4 e 5 foram utilizados os dados somente da admissão hospitalar. A análise de Rasch da escala HAM-D6, no estudo 2, foi realizada no software RUMM2020. As associações entre os sinais e sintomas da HAM-D6 e os marcadores biológicos, nos estudos 4 e 5, foram através de regressões lineares múltiplas, controladas para covariáveis confundidoras. Resultados: Estudo 1: Os pacientes que realizaram ECT apresentaram-se mais graves na admissão psiquiátrica, em comparação àqueles que realizaram apenas tratamento farmacológico. As taxas de remissão e resposta foram semelhantes nos grupos (58,1% e 84,3%, respectivamente, no grupo ECT; 58,7% e 75,5%, respectivamente, no grupo psicofármaco, sem significância estatística). Estudo 2: A HAM-D6 apresentou as propriedades de escalabilidade e de possibilidade de ordenamento de sintomas, enquanto a HDRS-17, não. Os sinais e sintomas, em ordenamento crescente de gravidade, foram humor deprimido, trabalho e atividades, sintomas somáticos, ansiedade psíquica, sentimento de culpa e retardo psicomotor. Estudo 4: Menores níveis de BDNF foram encontrados nos pacientes com retardo psicomotor (redução de 10,07ng/ml (IC 95% = 0,71 – 19,43); P = 0,03). Estudo 5: Trabalho e atividades foi associado a menores níveis de TNF-α (β = -0,18; P = 0,04) e maiores níveis de IL-10 (β = 0,2; P = 0,03). Humor deprimido foi associado a maiores níveis de IL-4 (β = 0,23; P = 0,02). Retardo psicomotor apresentou maiores níveis de IL-6 (β = 0,21; P = 0,02). Conclusões: A HAM-D6 parece representar um constructo unidimensional (depressão melancólica), com seus sintomas podendo ser ordenados em gravidade. Sintomas menos graves como trabalho e atividades e humor deprimido foram associados a um padrão de resposta anti-inflamatório. O sinal mais grave, retardo psicomotor, foi associado a um padrão pró-inflamatório (aumento de IL-6) e a diminuição de BDNF. Esses achados podem contribuir para encontrar alvos mais específicos para novos alvos terapêuticos da depressão.Introduction: Melancholic depression is a subtype of major depressive disorder (MDD) which as attributed as being caused by biological, endogenous variables. The depressive signs and symptoms are possible to be evaluated through symptomatic scales, with the Hamilton depression rating scale (HDRS-17) being the most used worldwide. Six items of HDRS-17 (HAM-D6) (depressed mood, guilt feelings, work and activities, psychic anxiety, somatic symptoms, and psychomotor retardation) seem represent a unidimensional, scalable and homogeneous construct, more associated to melancholia. This scale is possible to be evaluated through Rasch analysis, which evaluates the instrument scalability and the severity ordering of the signs and symptoms of the disorder. As most antidepressant treatments aim to increase monoaminergic transmission, and one third of patients do not achieve remission after multiple steps of treatment, the investigation of new neurobiological theories of MDD became important, like the neurotrophic and the inflammatory theories. Hence, the association between melancholic features of depression and those neurobiological variables may help both the understanding of the neurobiology of MDD, and the search for new therapeutic targets of MDD. Objectives: The main objective of this thesis is to evaluate the severity order (hierarchy) of the melancholic symptoms of HAM-D6 and associate them to biological variables of new theories of MDD neurobiology. This thesis includes 5 articles. The objective of the first one was to compare the clinical outcomes of depressed inpatients submitted to either electroconvulsive therapy (ECT) or pharmacotherapy. The second one aimed to perform the Rasch analysis of HAM-D6, comparing to HDRS-17, to evaluate the properties of scalability of HAM-D6 and the severity ordering of those signs and symptoms. The third one was a theoretical debate regarding the signs and symptoms that are present on melancholic depression. The fourth study aimed to evaluate the association between Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF) and the signs and symptoms of HAM-D6. The fifth study objective was the evaluate the association of the inflammatory markers interferon-gamma (IFN-γ), Tumor necrosis factor alpha (TNF-α), and the interleukins (IL) 2, 4, 6, 10 and 17 with the signs and symptoms of HAM-D6. Methods: Inpatients from a psychiatric unit with MDD were recruited from 2011 to 2013. In the 1st study, clinical data, such as the HDRS-17, Clinical Global Impression (CGI) and Global Asessment of Functioning (GAF) were collected in the hospital admission and compared to those collected in the discharge. For the 2nd, 4th and 5th studies, we used data only from the admission. The Rasch analysis of HAM-D6, in the 2nd study, was performed in the RUMM2020 software. The associations between the signs and symptoms of HAM-D6 and the biological markers, in the 4th and 5th articles, were made through multiple linear regressions, controlled for covariates. Results: Study 1: Patients who made ECT were more severe in the admission, in comparison to those who were only submitted to pharmacotherapy. Remission and response rates were similar between the groups (58.1% and 84.3%, respectively, in the ECT group; 58.7% and 75.5%, respectively, in the pharmacotherapy group, nonsignificant). Study 2: HAM-D6 presented the properties of scalability and the possibility of ordering their signs and symptoms, while HDRS-17 did not. The signs and symptoms, ordered by crescent severity, were depressed mood, work and activities, somatic symptoms, psychic anxiety, guilt feelings, and psychomotor retardation. Study 4: Lower levels of BDNF were found only among patients with psychomotor retardation (mean reduction of 10.07ng/ml (IC 95% = 0.71 – 19.43); P = 0.03). Study 5: Work and activities were associated to lower levels of TNF-α (β = -0.18; P = 0.04) and higher levels of IL-10 (β = 0.2; P = 0.03). Depressed mood was associated to higher levels of IL-4 (β = 0.23; P = 0.02). Psychomotor retardation presented higher levels of IL-6 (β = 0.21; P = 0.02). Conclusion: Our findings support that HAM-D6 seems to represent a unidimensional construct that may represent melancholic depression. Less severe symptoms, such as work and activities and depressed mood were associated to an anti-inflammatory pattern (lower levels of TNF-α, and higher levels of IL-4 and IL-10. The most severe sign of melancholic depression, psychomotor retardation, was associated with a pro-inflammatory pattern (higher levels of IL-6) and lower levels of BDNF. These findings may contribute to find more specific targets to novel treatments for MDD