Exocitose de neurotransmissores e resposta ao tratamento do TDAH com metilfenidato : uma abordagem translacional

O Transtorno de Déficit de Atenção/Hiperatividade (TDAH) representa um problema com relevante impacto social e econômico quando não tratado adequadamente, pois está associado a desfechos adversos que causam prejuízos importantes para a qualidade de vida. O metilfenidato (MPH) é o medicamento de primeira escolha para o seu tratamento. No entanto, apesar de demonstrar eficácia no alívio dos sintomas, uma proporção considerável dos pacientes não apresenta resposta sintomatológica adequada e/ou interrompe o tratamento precocemente. A via da exocitose de neurotransmissores, em especial o complexo SNARE, tem se destacado como candidata promissora para o envolvimento tanto na neurobiologia do TDAH quanto nas ações do MPH. Assim, a presente Tese busca investigar com uma perspectiva translacional a resposta ao MPH no tratamento do TDAH, tendo como foco principal os mecanismos de exocitose de neurotransmissores. Múltiplas abordagens integradas e complementares entre ciência básica e clínica compõem o conjunto de dados. As abordagens incluem gene candidato e genômica para a avaliação de vias candidatas em resposta ao MPH em uma amostra clínica, bem como proteômica em modelo animal tratado com MPH. Além disso, dados complementares incluem uma análise genética do papel de um componente do complexo SNARE no transtorno por uso de cocaína (estimulante com alvos moleculares compartilhados com o MPH). O conjunto geral de resultados sugere que a variabilidade genética em vias de exocitose de neurotransmissores influencia a resposta ao MPH, o qual, por sua vez, modula a expressão de proteínas desse sistema. Esse conjunto de evidências, somado a achados prévios, demonstrando o envolvimento de uma via biológica por diferentes perspectivas é singular no contexto da psiquiatria. Esses resultados são úteis para guiar estudos adicionais na busca pela identificação de preditores para a personalização do tratamento e desenvolvimento de novas abordagens terapêuticas. No entanto, eles já constituem por si próprios um passo significativo no entendimento das bases biológicas do TDAH e do seu tratamento. O esclarecimento dos mecanismos biológicos tanto para os profissionais da saúde quanto para os pacientes representa sabidamente um reforço significativo na motivação para a busca do tratamento e sua aderência, além de contribuir para os esforços que visam à desmistificação do problema e universalização do tratamento.Attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) has a relevant social and economic impact if not adequately treated since it is associated with adverse outcomes that impair the quality of life significantly. Methylphenidate (MPH) is the first-line pharmacological treatment, and it is efficacious in attenuating ADHD symptoms. However, a considerable proportion of patients do not present an satisfactory response and/or discontinue treatment over time. The neurotransmitter exocytosis pathways, especially the SNARE complex, have emerged as promising candidates for the involvement in both the neurobiology of ADHD and MPH actions. Therefore, this Thesis aims to explore the response to MPH in the treatment of ADHD with a translational perspective, focusing mainly on neurotransmitter exocytosis mechanisms. Multiple integrated and complementary approaches between basic and clinical science comprise the data. Candidate gene and genomic approaches are included to evaluate candidate pathways in MPH response using a clinical sample, as well as proteomics of an animal model treated with MPH. Besides, complementary data involves a genetic analysis evaluating the role of a component of the SNARE complex in cocaine use disorder (stimulant with molecular targets shared with MPH). The overall results suggest that the genetic variability in neurotransmitter exocytosis pathways influence the response to MPH, which, in turn, modulates the protein expression of this system. This set of evidence, combined with previous findings, demonstrating the involvement of a biological pathway from different perspectives is distinctive in the context of psychiatry. These results are useful to guide further studies searching for the identification of predictors for personalized treatment and the development of new therapeutic approaches. Nonetheless, they already represent a relevant step to comprehend the biological basis of ADHD and its treatment. The understanding of the biological mechanisms by both health professionals and patients characterizes a significant reinforcement in the motivation to seek treatment and to its adherence, as well as contributes to the efforts for the demystification of the problem and universalization of treatment