Development of metal catalysts for activation of CO and CO2: Synthesis of small ring heterocycles with potential biological activity

Tese de Doutoramento em Química, na especialidade de Catálise e Sustentabilidade, apresentada ao Departamento de Química da Faculdade de Ciências e Tecnologia da Universidade de CoimbraThe main goal of the work described in this dissertation was the preparation of homogeneous and heterogeneous metal catalysts (immobilized onto magnetic nanoparticles) of tetrapyrrolic macrocycles (metalloporphyrins), with a view to develop sustainable processes for the synthesis and functionalization of small organic molecules, including terpenes, with potential antiproliferative activity. This written thesis is divided into five chapters. Chapter 1 presents an historical perspective for the application of Catalysis within the Green Chemistry context, as well as a literature review (last five years) of all the topics focused in the experimental work. From this bibliographical review, we highlight the synthesis of cyclic carbonates via sequential epoxidation/CO2 cycloaddition, using metalloporphyrins as bio-inspired catalysts for activation of CO2, and O2 and H2O2 as oxidants for epoxidation reactions. Finally, a literature revision is also described for the one-pot preparation of terpene-aldehydes, from renewable substrates, via CO/H2 activation (hydroformylation). Chapter 2 refers to the synthesis and characterization of metalloporphyrin-based catalysts. Regarding the synthesis of symmetrical and non-symmetrical porphyrins, three synthetic approaches were used, namely nitrobenzene, nitrobenzene/NaY and a more sustainable strategy, involving water/microwave irradiation. Therefore, a family of symmetric porphyrins with different functionalities (F, CF3, Cl) and non-symmetrical porphyrins with appropriate functional groups (NH2, NO2) were synthesized. Then, the discussion of their subsequent covalent immobilization onto functionalized magnetic nanoparticles and their full characterization (UV-Vis, FT-IR, TG-DSC, TEM, ICP) are presented. In Chapter 3, we describe the use of heterobimetallic dual-catalytic systems for the implementation of sustainable sequential olefin transformations into high added-value cyclic carbonates, via epoxidation followed by CO2 cycloaddition reaction. The optimization studies regarding central metal and catalyst structure for each catalytic system - epoxidation and CO2 cycloaddition - is discussed. The catalytic systems (MnOAc-TDCPP 15Mn/isobutyraldehyde) and MnOAc-TDCPP 15Mn/NH4OAc gave rise to the most active and selective catalytic systems for the epoxidation of olefins, using O2 and H2O2 as oxidants, respectively. The catalytic system (CrCl-TPPpCF3 12 Cr/PPNCl) was found to be the most active and selective system for the synthesis of cyclic carbonates. Finally, the direct synthesis of cyclic carbonates from olefins, using homogeneous and/or heterogeneous sequential methodologies are described. The heterogeneous catalysts (MNP@SiO2-NH-17Mn and MNP@SiO2-NH-19Cr) are the ones that gave rise to the best sequential styrene to cyclic carbonate transformation. A remarkable result was achieved when these immobilized catalysts were reused, in several consecutive cycles, without significant loss of activity and selectivity. Concerning our interest in the development of sustainable methods for preparation of compounds with potential anti-proliferative activity against osteosarcoma, in Chapter 4 terpenes were chosen as renewable raw materials to implement selected chemical transformations, namely epoxidation, hydroformylation and epoxide ring-opening reactions. Thus, (–)-isopulegol was used as a model terpene and its epoxide derivative was synthesized, with good yield, using MNP@SiO2-NH-17Mn as an immobilized catalyst and O2 as the oxidant. The (–)-isopulegol benzyl ether aldehyde derivatives were synthesized through an hydroformylation reaction using Rh(acac)(CO)2/phosphite as a catalyst. Finally, an (–)-isopulegol amino alcohol was prepared via epoxide ring opening, using butylamine as a nucleophile and CrCl-TPPpCF3 (12Cr) as a catalyst. Moreover, the antiproliferative and cytotoxic activities of each diastereomer of (–)-isopulegol epoxide were evaluated against the human osteosarcoma cell line (MG-63). The measured IC50 values were significantly lower than those reported in the literature for similar compounds (diastereomer 33: MTT = 249.8 μM, SRB = 114.8 μM; diastereomer 34: MTT = 158.2 μM, SRB = 104.0 μM). Chapter 5 comprises the detailed description of all the experimental techniques and instrumentation, as well as of the synthesis/characterization of the new catalysts and catalytic reaction products.O trabalho desenvolvido nesta dissertação orientou-se no sentido de preparar catalisadores metálicos homogéneos e heterogéneos (imobilizados em nanopartículas magnéticas) do tipo macrociclos tetrapirrólicos (porfirinas) para desenvolver processos sustentáveis de síntese e funcionalização de pequenas moléculas orgânicas, incluindo terpenos, com potencial atividade antiproliferativa. A presente dissertação encontra-se dividida em cinco capítulos. No Capítulo 1 apresenta-se uma discussão histórica e de aplicação da Catálise no contexto da Química Verde e uma revisão da literatura (últimos cinco anos) que engloba todos os tópicos desenvolvidos no trabalho. Desta revisão bibliográfica destacou-se a utilização de metaloporfirinas como catalisadores bioinspirados em reações de epoxidação utilizando O2 e H2O2 como oxidantes, e de metaloporfirinas como catalisadores para a ativação de CO2 em reações sequenciais de epoxidação/cicloadição de CO2 para a síntese de carbonatos cíclicos. Por fim descreveu-se a utilização de terpenos como substratos renováveis na reação de ativação de CO/H2 (hidroformilação) para a síntese de aldeídos. No Capítulo 2 descreve-se a síntese e caracterização de catalisadores metálicos baseados em porfirinas. Para a síntese das porfirinas simétricas e não-simétricas utilizaram-se três estratégicas sintéticas, nomeadamente a do nitrobenzeno, do nitrobenzeno/NaY e uma estratégica sustentável envolvendo água/micro-ondas. Desta forma, sintetizou-se uma família de porfirinas simétricas com diferentes funcionalidades (F, CF3, Cl) e uma série de porfirinas não-simétricas com grupos funcionais apropriados (NH2, NO2) para a sua posterior imobilização covalente em nanopartículas magnéticas funcionalizadas. Além disso, apresentam-se ainda os estudos de otimização para a obtenção de nanopartículas magnéticas funcionalizadas com complexos metálicos de porfirinas e a sua completa caraterização (UV-Vis, FT-IR, TG-DSC, TEM, ICP). No Capítulo 3 descreve-se a utilização de sistemas catalíticos duais heterobimetálicos para transformações sustentáveis e sequenciais de olefinas em epóxidos, seguidas de cicloadição com CO2 para a preparação de carbonatos cíclicos de elevado valor acrescentado. Neste capítulo, discutem-se ainda os estudos de otimização de cada sistema catalítico, tipo de metal/estrutura do catalisador (epoxidação e cicloadição de CO2) relativamente ao tipo de metal/estrutura do catalisador e condições reacionais utilizadas. Após otimização, os sistemas catalíticos (MnOAc-TDCPP 15Mn/isobutiraldeído) e (MnOAc-TDCPP 15Mn/NH4OAc) apresentaram-se como os mais ativos e seletivos para a epoxidação de olefinas, utilizando O2 e H2O2 como oxidantes, respetivamente. Relativamente à reação de cicloadição de CO2 em epóxidos, o catalisador (CrCl-TPPpCF3 12Cr/PPNCl) apresentou-se como o mais ativo e seletivo para a síntese de carbonatos cíclicos. Por fim, desenvolveram-se metodologias sequenciais homogéneas e heterogéneas para a síntese de carbonatos cíclicos a partir de olefinas, onde o sistema catalítico heterogéneo (MNP@SiO2-NH-17Mn e MNP@SiO2-NH-19Cr) foi capaz de promover sequencialmente a transformação do estireno em carbonato cíclico. Um resultado notório resulta do facto deste catalisador poder ser reutilizado em vários ciclos consecutivos sem perda significativa de atividade e seletividade. Atendendo ao nosso interesse no desenvolvimento de métodos sustentáveis para a preparação de compostos com potencial atividade anti-proliferativa contra o osteossarcoma, no Capítulo 4 foram selecionados terpenos como matérias primas renováveis para efetuar transformações químicas específicas, nomeadamente epoxidação, hidroformilação e reação de abertura de epóxido. Neste estudo, o (–)-isopulegol foi utilizado como terpeno modelo e o seu epóxido foi sintetizado com um bom rendimento, utilizando MNP@SiO2-NH-17Mn como catalisador e O2 como oxidante. O aldeído derivado do éter benzílico do (–)-isopulegol foi sintetizado através da reação de hidroformilação, utilizando um Rh(acac)(CO)2/fosfito como catalisador. Por fim, um aminoálcool derivado do (–)-isopulegol foi preparado utilizando CrCl-TPPpCF3 (12Cr) como catalisador e butilamina como nucleófilo. Neste capítulo salienta-se ainda a avaliação do(s) epóxido(s) derivados dos dois diastereoisômeros do (–)-isopulegol quanto à sua capacidade antiproliferativa e citotóxica face à linha celular humana de osteossarcoma (MG-63). Os resultados descritos nesta dissertação apresentam valores de IC50 significativamente mais baixos do que os reportados na literatura para compostos análogos (diastereoisômero 33: MTT = 249.8 μM, SRB = 114.8 μM; diastereoisômero 34: MTT = 158.2 μM, SRB = 104.0 μM). O Capítulo 5 contém a descrição detalhada das técnicas experimentais e da instrumentação, bem como todos os processos de síntese/caracterização dos novos catalisadores e produtos resultantes das reações catalíticas desenvolvidos no decorrer deste trabalho.Bolsa de doutoramento do Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq – Brasil) 232620/2014-8 GD