Analyse chimogénomique dans les Leucémies Aiguës Myéloblastiques : résultats d'une étude prospective chez des patients présentant une maladie en rechute ou réfractaire

Introduction : les leucémies aiguës myéloïdes ont un pronostic reste sombre malgré un traitement par chimiothérapie intensive standardisé. Les progrès récents en termes de génomique ont permis une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires impliqués dans le leucémogénèse et l’identification d’altérations actionnables pouvant être ciblées par des thérapies personnalisées. Malgré ces avancées, il existe encore peu de paires cible mutationnelle/traitement. Les tests de drogues ex vivo (DRSP) semblent une bonne option pour définir des profils de sensibilité aux drogues pour un patient donné, afin d’établir une liste de thérapies potentiellement actives. L’approche chimiogénomique permet une analyse intégrée des anomalies moléculaires clonales chez un patient leucémique en les mettant en regard d’un DRSP afin d’identifier des corrélations entre profil mutationnel et réponses aux drogues. Le protocole CEGAL est une étude monocentrique et prospective qui a pour but d’évaluer la faisabilité d’une approche de médecine personnalisée chez des patients présentant une LAM réfractaire ou en rechute, en déterminant la proportion de patients pour lesquels les résultats de l’analyse chimiogénomiques sont disponibles en moins de 21 jours.Matériel et méthodes : les DRSP étaient effectués sur des blastes frais médullaires ou périphériques avec un panel de 78 drogues. Après une incubation de 48H, la viabilité cellulaire était mesurée avec le kit CellTiter-Glo© Luminescent cell viability assay (Promega) permettant l’obtention des EC50. Le Next generation sequencing (NGS) était réalisé à l’aide d’un panel de 225 gènes avec Mi-Seq (Illumina) et les profils génomiques par cGH-array (Agilent4x180K). A la fin, une liste de drogues potentiellement actives sur la base du NGS et des DRSP était proposée en RCP.Résultats : 55 patients atteints de LAM en rechute (n=15) ou réfractaires (n=40) ont été inclus, avec une moyenne d’âge de 65 ans. Il y avait une majorité de LAM MRC (60%) et d’ELN défavorable (65%). Les anomalies génomiques les plus fréquemment retrouvées concernaient TET2 chez 29% des patients, DNMT3A et TP53 (23%), SRSF2 et RUNX1 (19%). Trente-neuf patients présentaient une cible « actionnable » en NGS (83%). Les résultats des analyses chimiogénomiques étaient disponibles dans les 21 jours pour 77% des patients, avec un temps médian pour rendre les analyses de 18.5 jours. Dix–sept patients ont bénéficié d’un traitement personnalisé sur la base du NGS (3 patients), des DRSP (9 patients) ou des 2 (5 patients) et parmi eux 4 ont obtenu une rémission complète prolongée.Conclusion : l’approche chimiogénomique est une approche innovante et prometteuse, réalisable dans un délai de 21 jours, et qui permet de proposer à des patients atteints de LAM des thérapeutiques ciblées en fonction de leur profil mutationnel et de la réponse aux drogues ex vivo