El Sistema Endocannabinoide en la patología y terapia de la enfermedad de Niemann Pick tipo A

Tesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Biología Molecular. Fecha de lectura: 24-05-2019Niemann Pick tipo A (NPA) es una enfermedad rara que provoca disfunción lisosomal y graves trastornos neurológicos que acaban con la vida de los pacientes en la infancia. NPA está causada por mutaciones en el gen que codifica para la esfingomielinasa ácida (ASM), enzima que degrada la esfingomielina (SM). La pérdida de función de ASM causa la acumulación de este lípido en los lisosomas y membrana plasmática de las células. El incremento de SM en las neuronas es un elemento clave en la patología de NPA que conduce a la neurodegeneración. En esta tesis se desvela la influencia de la SM en el sistema endocannabinoide (SECB), las alteraciones de este sistema en NPA y cómo su potenciación farmacológica tiene efectos terapéuticos en un modelo murino para NPA que carece de ASM (ASMKo). El SECB está presente en el cerebro donde a través de ligandos lipídicos (anandamida y 2-Araquidonilglicerol) y sus receptores (CB1 y CB2) contribuye a los procesos de aprendizaje y memoria así como al control de emociones. Además, la activación del receptor CB1 se ha relacionado con el metabolismo de la SM en astrocitos al estimular la esfingomielinasa neutral. Los resultados obtenidos durante esta tesis en los ratones ASMKo y en muestras de un paciente NPA demuestran que los altos niveles de SM reducen la expresión de CB1 en el cerebro y en neuronas en cultivo y bloquean a este receptor en los lisosomas. La activación farmacológica de CB1, in vitro e in vivo mediante la inhibición de la enzima que degrada su ligando anandamida, reduce la cantidad de SM y las anomalías lisosomales en neuronas ASMko, previene la neurodegeneración, alivia las alteraciones cognitivas y psiquiátricas y alarga la esperanza de vida de ratones ASMKo. La investigación realizada aporta datos novedosos sobre la regulación del SECB y sus alteraciones en NPA. Además, proporciona una estrategia terapéutica no invasiva para esta enfermedad que hoy en día no tiene ningún tratamiento.Niemann Pick type A (NPA) is a rare disease leading to lysosomal dysfunction and severe neurological alterations that result in death in early childhood. NPA is caused by mutations in the gene encoding for the acid sphingomyelinase (ASM), an enzyme responsible for sphingomyelin (SM) degradation. ASM loss of function causes SM accumulation in the lysosomes and the plasma membrane of cells. The increased SM levels in neurons are a key pathological event in NPA that promotes neurodegeneration. This PhD work unveils the influence of SM in the endocannabinoid system (ECS), the alterations in this system in NPA and how its pharmacological enhancement has therapeutic effects in a mouse model for NPA that lacks ASM (ASMKo). The ECS is present in the brain where, through its lipidic ligands (anandamide y 2-Araquidonilglycerol) and their receptors (CB1 y CB2), contributes to learning and memory processes as well as to the control of emotions. Moreover, CB1 activation has been related to SM metabolism in astrocytes by the stimulation of the neutral sphingomyelinase. The results obtained during this PhD, in the ASMKo mice and in the brain of an NPA patient, demonstrate that high SM levels reduce CB1 expression in the brain and cultured neurons and block this receptor in the lysosomes. The in vitro and in vivo pharmacological activation of CB1, through the inhibition of the anandamide degrading enzyme, reduces SM levels and the lysosome alterations in ASMKo neurons, prevents neurodegenration, alleviates cognitive and psychiatric alterations and extends life span in ASMKo mice. This research provides with novel data on the ECS regulation and on the alterations of this system in NPA. Moreover, the work done offers a non-invasive therapeutic strategy for this disease that nowadays has no treatment.La realización de esta tesis doctoral ha sido posible gracias a los fondos concedidos por la Wylder Nation Foundation estadounidense y por el Ministerio español de Economía y Competitividad