Die Bedeutung von TRAF6 Polymorphismen für die monozytäre Immunantwort und das Risiko einer spontan bakteriellen Peritonitis bei Patienten mit hydropisch dekompensierter Leberzirrhose

Die spontan bakterielle Peritonitis (SBP) ist eine häufige und schwerwiegende infektiöse Komplikation bei Patienten mit hydropisch dekompensierter Leberzirrhose. Ausgelöst durch die pathologische bakterielle Translokation von Bakterien aus dem Darm in die systemische Zirkulation führt sie häufig zu Organversagen mit Todesfolge. Monozyten und Peritonealmakrophagen stellen hierbei eine bedeutende Zellpopulationen für die Regulation von Inflammation und Infektion dar. Der Tumornekrosefaktor-Rezeptor-assoziierte Faktor 6 (TRAF6) ist ein zentrales Molekül der Pattern Recognition Rezeptor (PRR)-vermittelten Signaltransduktion dieser Zellen. In dieser Arbeit wird die Bedeutung genetischer Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNPs) im TRAF6 Gen für das SBP-Risiko analysiert. Zur Erfassung der funktionellen Konsequenzen wurden in vitro Untersuchungen an Monozyten und Peritonealmakrophagen durchgeführt. Die statistische Auswertung der 432 Patienten zeigte, dass der durch 2 SNPs definierte TRAF6-Haplotyp einen unabhängigen Risikofaktor für die Entwicklung einer SBP darstellt, der jedoch die Gesamtmortalität nicht signifikant beeinflusste. Träger des Risiko-TRAF6-Haplotyps zeigten einen milderen inflammatorischen Verlauf der SBP. Dieser weniger inflammatorische Phänotyp konnte im sterilen, nicht-neutrozytischem Aszites bestätigt werden. So waren die Konzentration des löslichen Urokinase-Plasminogen-Aktivator Rezeptors (suPAR) im Aszites und die mRNA-Konzentrationen von CXCL8 und IL6 in Peritonealmakrophagen bei Trägern des Risiko-TRAF6-Haplotyps signifikant geringer. Auch die CXCL8-Sekretion nach TLR-4-Stimulation von Peritonealmakrophagen war vermindert. Aufgrund hoher interindividueller Expressionsunterschiede ließ sich in humanen Primärzellen jedoch kein Zusammenhang zwischen den TRAF6-Haplotypen und der TRAF6-Expression oder NF-κB-Aktivierung in Ruhe oder nach Stimulation nachweisen