Farmaci chemioterapici e antiangiogenici nel trattamento del carcinoma del colon-retto dopo progressione della malattia: studio preclinico farmacodinamico.

Introduzione. Il carcinoma del colon-retto rappresenta il secondo tumore maligno per incidenza e mortalità sia tra gli uomini che tra le donne. Dal 2004, i composti antiangiogenici - in combinazione con farmaci chemioterapici - sono diventati parte del panorama terapeutico del carcinoma del colon-retto metastatico (mCRC). Bevacizumab, un anticorpo monoclonale umanizzato anti-VEGF-A, è stato il primo farmaco antiangiogenico approvato, ma al giorno d’oggi altri inibitori del segnale del VEGF, come regorafenib, aflibercept e ramucirumab, sono stati registrati per la pratica clinica. Tuttavia, sia la resistenza innata che acquisita ai farmaci chemioterapici e antiangiogenici causano nella maggior parte dei pazienti una progressione della malattia durante il trattamento combinato. Alcuni studi clinici hanno dimostrato un beneficio dalla prosecuzione della terapia con bevacizumab dopo la prima progressione, suggerendo che i meccanismi di resistenza al trattamento antiangiogenico potrebbero non essere correlati alla resistenza ai farmaci chemioterapici e che il mantenimento dell'inibizione antiangiogenica con lo switch della chemioterapia a successive linee di trattamento potrebbe rappresentare una valida strategia nel mCRC. Scopo dello studio. Lo scopo del presente studio è la valutazione degli effetti, e dei meccanismi farmacodinamici ad essi correlati, dello switch di farmaci antiangiogenici e chemioterapici, dopo progressione della malattia tumorale, in seguito ad un trattamento di prima linea in un modello preclinico di carcinoma del colon-retto umano. Metodi. Gli studi in vivo sono stati condotti su topi nudi sottoposti a xenotrapianto sottocutaneo di cellule di carcinoma del colon-retto. I trattamenti includevano combinazioni di farmaci con uno switch tra farmaci chemioterapici (irinotecano e 5-fluorouracile) e/o farmaci antiangiogenici (anticorpi anti-VEGF e sunitinib) al momento della progressione tumorale. La valutazione in vitro della citotossicità è stata effettuata su diverse linee cellulari di carcinoma del colon-retto umano esposte a SN-38, metabolita attivo dell’irinotecano, e sunitinib in singolo o in combinazione per 72 ore. L'espressione genica di ABCG2 è stata effettuata in Real-Time PCR e le concentrazioni intracellulari di SN-38 sono state valutate con il sistema HPLC. Risultati. La sostituzione nei trattamenti combinati, al momento della progressione della malattia, del farmaco chemioterapico (da irinotecano a 5-fluorouracile) o del farmaco antiangiogenico (da anticorpi anti-VEGF a sunitinib) ha determinato una nuova risposta, in particolare lo switch alla terapia con irinotecano e sunitinib ha comportato la migliore attività antitumorale. L’analisi immunoistochimica effettuata per i fattori stromali del microambiente tumorale PDGF-C, PlGF, SDF-1α, Tie-2 e VEGFR-2 ha mostrato differenze statisticamente significative tra i tumori al momento della progressione e dopo lo switch della terapia. Inoltre, la combinazione di SN-38 e sunitinib ha prodotto un effetto sinergico sulle linee cellulari di carcinoma del colon-retto, con una significativa inibizione dell'espressione genica di ABCG2 e un aumento delle concentrazioni intracellulari di SN-38. Conclusioni. Le nostre osservazioni precliniche potrebbero avere una rilevanza clinica nei pazienti con tumore del colon-retto, suggerendo lo switch di singoli farmaci chemioterapici o antiangiogenici dopo progressione della malattia per ottenere una nuova risposta tumorale dovuta sia ad una modulazione dei fattori angiogenici del microambiente tumorale, sia ad un effetto diretto sulle cellule tumorali che comporta una possibile variazione delle concentrazioni intracellulari di farmaco