Contributions of µ- and κ-opioidergic systems to ethanol intake and addiction

Ethanol use disorders affect a vast number of people worldwide. In some individuals, controlled ethanol intake can gradually progress via ethanol abuse into addiction, characterized by escalated, uncontrolled and compulsive ethanol seeking and intake despite its negative consequences. A negative emotional state is common when ethanol is not available. The relapsing nature of this chronic disease also makes it difficult to treat. As the clinical efficiency of the currently available pharmacotherapies is relatively low, new treatment strategies are needed. The µ- and κ-opioidergic systems interacting with the brain’s reward pathway have been suggested to be central in controlling ethanol intake. The µ-opioidergic system is attributed to the rewarding and positive reinforcing effects of ethanol while the κ-opioidergic system is attributed to its negative reinforcing effects. It has been suggested that the µ-opioidergic system is more important in controlling ethanol intake while intake is still under control, while the role of the κ-opioidergic system increases as ethanol intake becomes more chronic, compulsive and relapsing. The main aim of this thesis was to clarify the role of µ- and κ-opioidergic mechanisms in the nucleus accumbens shell, a main brain area of the reward pathway, in controlling intermittent and relapse-like ethanol intake in rats. The used paradigms can roughly be considered to model aspects of ethanol intake before and after addiction has developed. Selective µ- or κ-opioid receptor agonists and antagonists were administered locally into the nucleus accumbens shell and systemic injections were used to elucidate this brain area’s overall role in controlling ethanol intake. These studies were undertaken as there is a gap in the knowledge on how the µ- and κ-opioidergic systems interacting with the nucleus accumbens shell affect ethanol intake and addiction-related behaviors per se. A high innate µ-opioidergic tone in the nucleus accumbens shell of alcohol-preferring Alko Alcohol (AA) rats has been proposed to account for their high ethanol preference but pharmacological studies are lacking. As local infusions of a selective µ-opioid receptor antagonist increased and agonist tended to decrease intermittent ethanol intake, the results support the notion that nucleus accumbens shell µ-opioidergic mechanisms participate in controlling ethanol intake and reward in AA rats. The role of nucleus accumbens shell κ-opioidergic mechanisms in controlling intermittent ethanol intake has not been extensively studied. Intra-accumbens shell administration of a selective κ-opioid receptor agonist had no effect but JDTic, a selective κ-opioid receptor antagonist, showed a weak long-term ethanol intake decreasing effect in AA rats. When these results are combined with the long-term decreasing effects shown after systemic JDTic administration, the results suggest that κ-opioid receptors are indeed able to control intermittent ethanol intake and the nucleus accumbens shell is one site participating in mediating these effects. The effects of JDTic on relapse-like ethanol intake in Long-Evans rats was examined because of the positive results from the previous study, earlier reports suggesting an increased tone of the accumbal κ-opioidergic system as ethanol addiction evolves and the lack of knowledge on what role the nucleus accumbens shell κ-opioid receptors have in relapse to ethanol intake. Both intra-accumbens shell and systemic JDTic attenuated relapse-like ethanol intake. These results suggest that the κ-opioidergic system interacting at least with the nucleus accumbens shell participates in controlling relapse-like ethanol intake. As the reference drug naltrexone, a non-selective antagonist, administered systemically also inhibited relapse-like ethanol intake, µ- and possibly also δ-opioidergic systems seem to have a role in mediating relapse. Taken together, these findings suggest that µ- and κ-opioidergic mechanisms are important in controlling intermittent ethanol intake and relapse to ethanol intake and the nucleus accumbens shell is one anatomical site mediating these effects. The results also suggest that selective κ-opioid receptor antagonism could be a feasible treatment strategy for ethanol use disorders.Koska alkoholia (etanolia) juodaan maailmanlaajuisesti, myös alkoholin ongelmakäyttö koskettaa suurta ihmisjoukkoa. Joissakin yksilöissä alkoholin juominen saattaa edetä alkoholin haitallisen käytön kautta alkoholiriippuvuudeksi. Alkoholiriippuvuudelle on ominaista voimakas, pakonomainen ja hallitsematon tarve juoda alkoholia käytön haitoista riippumatta, sekä epämukavat tuntemukset, kun alkoholia ei ole saatavilla. Retkahdukset alkoholin juomiseen pitkienkin raittiusjaksojen jälkeen ovat yleisiä, mikä vaikeuttaa alkoholiriippuvuuden hoitoa. Alkoholiriippuvuuden hoitoon on olemassa lääkehoitoja, mutta niiden teho on valitettavan huono, minkä vuoksi uusia lääkehoitoja ja hoitostrategioita tarvitaan lisää. Aivojen mielihyväradan kanssa vuorovaikuttavat µ- ja κ-opioidergiset järjestelmät ovat keskeisessä asemassa alkoholin juomisen säätelyssä. µ-Opioiderginen järjestelmä liitetään usein alkoholin palkitseviin ja mielihyvää tuottaviin vaikutuksiin. κ-Opioiderginen järjestelmä sen sijaan liitetään alkoholin negatiivisiin vaikutuksiin. µ-Opioidergistä järjestelmää pidetään tärkeänä alkoholin juomisen säätelemisessä silloin, kun alkoholin juominen on vielä hallinnassa. κ-Opioidergisen järjestelmän roolin ajatellaan sen sijaan kasvavan alkoholiriippuvuuden kehittymisen myötä. Tämän väitöskirjan tavoitteena oli selventää µ- ja κ-opioidergisten järjestelmien merkitystä riippuvuuksien kannalta keskeisessä aivoalueessa, eli accumbens-tumakkeen kuoriosassa, alkoholin juomisen säätelyssä sekä alkoholin juomiseen retkahtamisessa. Kokeissa käytettiin vapaaehtoisesti alkoholia runsaasti juovia rottakantoja (AA ja Long-Evans -rotat) sekä alkoholin juomisen malleja, jotka kuvaavat karkeasti tilanteita ennen ja jälkeen alkoholiriippuvuuden kehittymistä. µ- ja κ-opioidireseptoreille selektiivisiä agonisteja ja antagonisteja annosteltiin sekä paikallisesti kohdeaivoalueeseen että systeemisinä ihonalaisinjektioina, jotta kohdeaivoalueen kokonaismerkitys alkoholin juomisen säätelyssä olisi selvitettävissä. Tutkimuksen tulokset viittaavat siihen, että µ- ja κ-opioidergiset järjestelmät osallistuvat sekä alkoholin juomisen säätelyyn että alkoholin juomisen retkahtamiseen. Accumbens-tumakkeen kuoriosa on tulosten perusteella ainakin yksi aivoalue, joka on keskeisessä asemassa näiden vaikutusten välittämisessä. Koska rottien alkoholin juominen ja alkoholin juomiseen retkahtaminen vähenivät erityisesti selektiivisen κ-opioidireseptoriantagonistiannostelun jälkeen, κ-opioidergistä järjestelmää vaimentavat lääkeaineet saattaisivat tarjota varteenotettavan lääkkeellisen hoitostrategian alkoholin ongelmakäytön hoitoon