Avaliação da neuroproteção da vitamina B6 na sepse experimental

Introduction: Neurological dysfunction in sepsis is the cause of increased mortality and impairment in learning and memory in survivors. High levels of kynurenine (KYN) in plasma are associated with worst prognosis in critically ill patients. Vitamin B6 (vit B6) has anti-inflammatory and antioxidant properties, also acts as a cofactor for enzymes of the kynurenine pathway; however inflammation causes its depletion. Aim: To evaluate the effect of treatment with vit B6 on the kynurenine pathway, acute neuroinflammatory and neurochemical parameters and cognitive changes in long-term pre-clinical model of sepsis. Methods: Male Wistar rats (250-300 g) submit to cecal ligation and puncture (CLP) with sham as control were divided into sham+saline, sham+vit B6, CLP+saline and CLP+vit B6 (600 mg/kg, sc). Twenty-four hours later, the prefrontal cortex and hippocampus were removed for analysis of acute neurochemical and neuroinflammatory parameters. Other animals were followed for 10 days to evaluate the survival, habituation and object recognition memory. Results: There were increasing levels of KYN in both brain structures, due to the activation of the enzyme indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) 24h after induction of sepsis. The vit B6 attenuated activation of IDO preserving TRP and KYN decreasing. Also, vit B6 prevented the elevation of BBB permeability, neutrophil infiltration, levels of proinflammatory cytokines and nitric oxide. The vit B6 exerted protection against oxidative stress by decreasing lipid peroxidation and protein carbonyls, raising the antioxidant activity of superoxide dismutase. The vit B6 did not improve the survival of animals, but improved memory and cognition, impaired by the induction of sepsis and activation of kynurenine pathway. Conclusion: The vit B6 can reduce the activation of the kynurenine pathway, prevent elevation of BBB permeability and reduce inflammation and oxidative stress in the short term and protected cognition and long-term memory.Introdução: A disfunção neurológica na sepse é causa de elevação da mortalidade de pacientes internados em hospitais. Os pacientes que sobrevivem manifestam alterações no aprendizado e memória. Níveis elevados de quinurenina (KYN) plasmática estão associados com pior prognóstico em pacientes graves. E a vitamina B6 (vit B6) apresenta propriedades anti-inflamatórias e antioxidantes, atuando também como cofator de enzimas da via da quinurenina, contudo a inflamação eleva o seu catabolismo. Objetivos: Avaliar o efeito do tratamento com vit B6 sobre a via da quinurenina, parâmetros neuroinflamatórios e neuroquímicos agudos e alterações cognitivas em longo prazo em modelo pré-clínico de sepse. Métodos: Ratos Wistar machos (250-300 g) submetidos à ligação e perfuração cecal (CLP), com sham como controle, foram divididos em sham+salina, sham+vit B6, CLP+salina e CLP+vit B6 (600 mg/kg, sc). Vinte e quatro horas após, o córtex pré-frontal e hipocampo foram removidos para análises de parâmetros inflamatórios e neuroquímicos agudos. Outro grupo foi acompanhados por 10 dias para avaliação da sobrevida, memória de habituação e reconhecimento de objetos. Resultados: Houve elevação dos níveis de KYN em ambas as estruturas, devido à ativação da enzima indoleamina 2,3-dioxigenase 24h após a indução de sepse. A vit B6 atenuou a ativação da IDO preservando triptofano e diminuindo KYN. Ainda, a vit B6 preveniu a elevação da permeabilidade da barreira hematoencefálica, a infiltração de neutrófilos, diminuiu os níveis de citocinas pró-inflamatórias e de óxido nítrico. A vit B6 exerceu proteção contra o estresse oxidativo, diminuindo a peroxidação lipídica e carbonilação proteica, por elevar a atividade da enzima antioxidante da superóxido dismutase. A vit B6 não melhorou a sobrevida dos animais, todavia melhorou memória e cognição, prejudicadas pela sepse e pela ativação da via da quinurenina. Conclusão: Na sepse a vit B6 é capaz de diminuir a ativação da via da KYN, por diminuir ativação de IDO. Previne a elevação da permeabilidade da barreira hematoencefálica, reduz inflamação e estresse oxidativo em curto prazo, e melhora cognição e memória em longo prazo