Effects of polyunsaturated fatty acids on the aggressiveness of prostate cancer : role of calcium signaling and epithelial-mesenchymal transition

Le tissu adipeux périprostatique (TAPP) est potentiellement impliqué dans l’agressivité du cancer de la prostate (CaP). Nous avons identifié une association négative entre un taux élevé d’acide linoléique (AL) et d’acide eicosapentaénoïque (EPA) dans le TAPP, l’agressivité de la maladie et la migration des cellules cancéreuses in vitro. La migration des cellules tumorales est liée au phénomène de transition épithélio-mésenchymateuse (TEM), induit par des facteurs du microenvironnement, dont le TGFb et l’hypoxie. Nous avons démontré dans le CaP la signification clinique de la TEM et son facteur de transcription clé Zeb1, dont l’expression augmente lors de la progression du cancer avec un impact sur la survie. Nous avons ensuite montré que l’incorporation de l’AL et de l’EPA dans la membrane plasmique des cellules cancéreuses prostatiques inhibe la migration cellulaire et l’expression de Zeb1 induite par le TGFb et l’hypoxie, in vitro et ex vivo. Nous avons également démontré que l’expression de Zeb1 est dépendante d’une entrée SOCE, impliquant le canal SK3, et régulée par l’AL et l’EPA. Cette régulation de l’entrée calcique par l’AL et l’EPA a également été observée ex vivo dans des explants de CaP humains.Periprostatic adipose tissue (PPAT) has been suggested to be involved in the modulation of prostate cancer (PCa) progression. We demonstrated herein that low contents of linoleic acid (LA) and eicosapentaenoic acid (EPA) in PPAT are associated with PCa aggressiveness and cancer cell migration in vitro. Cell migration is linked to the process of epithelial-mesenchymal transition (EMT), induced by microenvironmental factors, such as TGFb and hypoxia. We demonstrated in PCa the clinical value of EMT and its key transcription factor Zeb1, which expression increases with the stages of PCa progression, with an impact on survival. Then we have shown, in vitro and ex vivo, that the incorporation of LA and EPA into the plasma membrane of PCa cells inhibits TGFb- and hypoxia-induced cell migration and Zeb1 expression. We also demonstrated that Zeb1 expression is dependent on SOCE influx, involving SK3 channel, and regulated by LA and EPA. This regulation of calcium entry by LA and EPA has also been observed ex vivo in human PCa slices