Rôles de la stimulation chronique du TCR et de la reprogrammation cellulaire dans les lymphomes T périphériques

Peripheral T-cell lymphomas (PTCL) are rare non Hodgkin malignant lymphomas emerging from mature T or NK cells. PTCL are highly heterogeneous and mainly misunderstood. As several evidences pointed the potential role of TCR chronic stimulation in human T-cell lymphomagenesis, we developed a murine model based on chronic TCR stimulation to address this question. In this model, transfer of p53-/- T-cells into T-cell deficient mice (CD3e-/-) triggered PTCL development in 60% of cases with a median survival of 230 days while transfer of wt T-cells in CD3e-/- mice did not lead to PTCL development. These PTCL exhibited an effector-memory phenotype CD62LLo-CD44hi-CD122lo-CD25lo associated with a dramatic downregulation of TCR pathway genes expression consistent with a chronic TCR stimulation highlighting it’s implication in lymphomagenesis. The analysis of these PTCL revealed that a large majority of cases (80%) do not depend anymore on TCR stimulation for their growth and survival and that they acquire innate-like features with expression of inhibitory NKR (NKiR) and activating NK receptors (NKaR) as well as the adaptor proteins DAP12 or FceRIg. Expression of these receptors is associated with the expression of SYK and PLC?2, which are classical key effectors downstream of NKaR. We show that these NKaR are functional and can mediate TCR-independent activation in mPTCL and that this signaling is involved in cell survival/proliferation as in vivo blockade of NKG2D and NKp46 delays PTCL development in PTCL transplantation experiments. In parallel, we studied NKR, Syk and PLCg2 expression in human PTCL and found that some entities express a large range of these receptors as well as Syk and PLCg2, suggesting similar lymphomagenesis mechanisms in some human PTCLLes lymphomes T périphériques (ou PTCL) sont des lymphomes malins non Hodgkiniens ayant pour cellules d’origine des lymphocytes T (LT) ou Natural Killer matures. Ces lymphomes sont rares, hétérogènes et méconnus. Des arguments issus de la littérature suggérant l’implication de la stimulation chronique du récepteur T à l’antigène (TCR) dans la transformation des LT, nous ont conduits à développer un modèle murin basé sur la stimulation chronique du TCR pour adresser spécifiquement cette question. Dans ce modèle, le transfert de LT p53-/- dans des souris CD3e-/- entraine l’apparition de lymphomes T périphériques (PTCL) clonaux dans 60% des cas avec une médiane de survenue de 230 jours alors que les souris transférées avec des LT wt ne développent pas de lymphomes. Ces PTCL présentent un phénotype T effecteur-mémoire CD62LLo-CD44hi-CD122lo-CD25lo ainsi qu’une profonde downrégulation de l’expression des gènes impliqués dans la voie du TCR illustrant l’impact de la stimulation chronique dans la lymphomagénèse. L’étude de ces lymphomes a révélé qu’ils ne dépendent plus, pour la plupart, de l’engagement du TCR pour leur survie et qu’ils acquièrent des caractéristiques « innate-like » avec notamment l’expression de récepteurs NK inhibiteurs (NKiR) et de récepteurs NK activateurs (NKaR) ainsi que des protéines adaptatrices DAP12 et FceRIg. Cette expression est associée à celle de Syk et PLC?2, impliquées dans la signalisation des NKaR. Nous montrons que les NKaR et leurs voies de signalisation associées sont fonctionnelles et participent à la survie des cellules lymphomateuses, le blocage de certains NKaR retardant notamment le développement lymphomateux in vivo. Nous avons par la suite exploré l’expression des NKR, de Syk et de PLCg2 au sein des PTCL humains et nous montrons ou confirmons que certaines entités expriment des panels variés de NKR ainsi que les effecteurs Syk et PLCg2 suggérant l’existence de mécanismes de lymphomagénèse similaires à ceux identifiés dans notre modèle au sein d’un certain nombres de PTCL humain