p53 e patologie non neoplastiche nell'anziano: uno studio multidisciplinare sul ruolo del polimorfismo al codone 72 del gene TP53

Il gene TP53 è un noto tumor suppressor gene coinvolto in una serie di cruciali fenomeni biologici quali il riparo del DNA, il ciclo cellulare, l'apoptosi e la senescenza cellulare e viene considerato un longevity assurance gene in quanto animali privi di tale gene sviluppano precocemente tumori e muoiono in giovane età. D'altra parte l'iperespressione nell'animale di tale gene porta ad una diminuita incidenza di tumori e ad un concomitante fenomeno di invecchiamento precoce. Il gene TP53 è inoltre deleto o mutato in oltre il 50% dei tumori umani e per tale motivo è stato ampiamente studiato in ambito oncologico. Una consistente mole di dati indica tuttavia che TP53 sia di fondamentale importanza non solo nei tumori, ma anche, in forma non mutata, in una serie di malattie non neoplastiche in cui sono coinvolti fenomeni biologici controllati da p53, come apoptosi e senescenza cellulare. Fra queste patologie vi sono ad esempio malattie neurodegenerative come l'Alzheimer Disease sporadica (SAD), e le malattie cardiovascolari (CVD). Nell'uomo il gene TP53 presenta un polimorfismo genetico comune al codone 72 che determina una sostituzione aminoacidica Arginina-Prolina nella proteina p53. Tale sostituzione è funzionale, in quanto le due isoforme risultanti hanno caratteristiche biochimiche e biologiche diverse. Una grossa mole di dati suggerisce che tale polimorfismo, modificando la suscettibilità delle cellule all'apoptosi, possa avere un ruolo nella suscettibilità ad alcuni tipi di tumori. Basandosi sull'ipotesi detta "common variants/common diseases hypothesis", la quale presuppone che solo fattori genetici largamente diffusi possono influenzare malattie comuni, si può immaginare che un polimorfismo comune di un gene così pleiotropico come TP53 possa influenzare non solo la suscettibilità ai tumori, ma anche ad altre malattie come SAD e CVD, che sono estremamente frequenti soprattutto nella terza età. L'obiettivo di questo progetto quindi è di studiare il coinvolgimento del polimorfismo genetico al codone 72 di TP53 nelle CVD e nella SAD e i meccanismi molecolari che ne stanno alla base. Dati pubblicati recentemente da uno dei laboratori partecipanti a questo progetto sono compatibili e rendono verosimile questa ipotesi