Inflamación sistémica y autoinmunidad en la caracterización fenotípica de la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica

[spa] La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es una enfermedad inflamatoria crónica en la que participan diferentes células y mediadores. Esta inflamación se localiza fundamentalmente en el pulmón y acaba desencadenando remodelado con disminución del calibre de la vía aérea y destrucción de las paredes alveolares, comportando obstrucción crónica al flujo aéreo. Estos cambios en la vía aérea no se producen en todos los pacientes fumadores y persisten a pesar del abandono del hábito tabáquico en los pacientes con EPOC. Los mecanismos de estas observaciones son poco conocidos. Se han propuesto diferentes teorías, entre ellas destaca la teoría de que dicha inflamación se cronificaría gracias a la presencia de fenómenos de autoinmunidad. Por otra parte, la mayoría de pacientes con EPOC presentan inflamación sistémica. Dicha inflamación es clínicamente relevante porque se ha asociado a comorbilidad y al pronóstico de la EPOC. Los mecanismos de esta inflamación también son poco conocidos. La relevancia de la inflamación sistémica y fenómenos de autoinmunidad en la EPOC y su asociación con características fenotípicas de la enfermedad es poco conocida. Con el objetivo de intentar clarificar en parte estos interrogantes se plantea la presenta tesis con tres artículos, en los dos primeros se valora la prevalencia de moléculas que participan en la autoinmunidad (autoanticuerpos circulantes y las moléculas HLA (DR y DQ)) y su potencial relación con características relevantes de la enfermedad, y en el tercero se estudia la inflamación pulmonar como potencial posible origen de la inflamación sistémica. Estos estudios se han realizado en una población amplia, 342 pacientes de la cohorte multicéntrica PAC-EPOC estando todos los pacientes en fase de estabilidad clínica y bien caracterizados clínicamente, funcionalmente y en marcadores de inflamación y autoinmunidad. Los resultados de los dos primeros estudios aportan nuevas evidencias en el campo de la autoinmunidad en la EPOC: hay una mayor prevalencia de autoanticuerpos en pacientes con EPOC respecto a los controles aunque no así de los alelos HLA DR-DQ y en segundo lugar destacar la relación de estos anticuerpos y el alelo HLA DRB1*14 con mayor obstrucción al flujo aéreo y grado de enfisema por la asociación inversa con la DLCO (marcador de enfisema). El tercer estudio demuestra la ausencia de relación entre inflamación pulmonar y sistémica, que hasta hace pocos años era la teoría más importante para explicar el origen de la inflamación sistémica en pacientes con EPOC. Los resultados de este estudio plantean la posibilidad de buscar otros orígenes de dicha inflamación como la médula ósea, el músculo, etc. En conjunto, los resultados de esta tesis doctoral contribuyen a un mejor conocimiento de la respuesta inflamatoria sistémica y la autoinmunidad en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica, así como sus relaciones con las características fenotípicas de esta enfermedad.[cat] La malaltia pulmonar obstructiva crònica (MPOC) és una malaltia inflamatòria crònica a la que hi participen diferents cèlul.les i mediadors. Aquesta inflamació es localitza fonamentalment al pulmó i acaba desencadenant remodelat amb disminució del calibre de la via aèria i destrucció de les parets alveolars, comportant obstrucció crònica al fluxe aeri. Aquests canvis a la via aèria no es produeixen a tots els malalts fumadors i persisteixen després d´abandonar l´hàbit tabàquic als malats amb MPOC. Els mecanismes d´aquestes observacions són poc coneguts. S´han proposat diferents teories, entre elles destaca la teoria que aquesta inflamació es cronificaria gràcies a la presència de fenòmens d´autoimmunitat. Per altra part, la majoria de malalts amb MPOC presenten inflamació sistémica. Aquesta inflamació és clínicament relevant perquè s´ha associat a comorbilitat i al pronòstic de la MPOC. Els mecanismes d´aquesta inflamació també són poc coneguts. La relevància de la inflamació sistèmica i els fenòmens d´autoimmunitat a la MPOC i la seva associació amb característiques fenotípiques de la malaltia és poc coneguda. Amb l´objectiu d´intentar clarificar en part aquests interrogants es planteja aquesta tesi amb tres articles, als dos primers es valora la prevalença de molècules que participen a l´autoimmunitat (autoanticossos circulants i molècules HLA (DR i DQ)) i la seva potencial relació amb característiques relevants de la malaltia, i al tercer s´estudia la inflamació pulmonar com a potencial possible origen de la inflamació sistémica. Aquests estudis s´han realitzat a una población àmplia, 342 malalts de la cohort multicèntrica PAC-EPOC estant tots els malalts en fase d´estabilitat clínica i ben caracteritzats clínicament, funcionalment i en marcadors de inflamació i autoimmunitat. Els resutats dels dos primers estudis aporten noves evidències al camp de l´autoimmunitat a la MPOC: hi ha una major prevalença d´autoanticossos en malalts amb MPOC respecte als controls encara que no així dels al.lels HLA DR-DQ, i en segon lloc destacar la relació d´aquests anticossos i l´al.lel HLA DRB1*14 amb major obstrucció al fluxe aeri i grau d´enfisema per l´associació inversa amb la DLCO (marcador de enfisema). El tercer estudi demostra l´absència de relació entre inflamació pulmonar i sistémica que fins fa pocs anys era la teoria més important per explicar l´origen de la inflamació sistémica en malalts amb MPOC. Els resultats d´aquest estudi plantegen la possibilitat de cercar altres orígens d´aquesta inflamació com la medul.la òssia, el múscul,etc. En conjunt, els resultats d´aquesta tesi doctoral contribueixen a un millor coneixement de la resposta inflamatòria sistèmica i l´autoimmunitat en malalts amb malaltia pulmonar obstructiva crónica, així com de les seves relacions amb característiques fenotípiques d´aquesta malaltia.[eng] Chronic pulmonary obstructive disease (COPD) is a chronic inflammatory disease in which different cells and mediators involved. This inflammation is found mainly in the lung and causes remodeled with narrowing of the airways and destruction of the alveolar walls, causing chronic airflow obstruction. These airway changes do not occur in all smokers and persist despite smoking cessation in patients with COPD. The mechanisms of these observations are poorly understood. Different theories have been proposed, among them the theory that the inflammation due to the presence of autoimmune phenomena becomes chronic. On the other hand, most of the patients with COPD have systemic inflammation. This inflammation is clinically relevant because it has been associated with comorbidity and prognosis of COPD. The mechanisms of this inflammation are also poorly understood. The relevance of systemic inflammation and autoimmune phenomena in COPD and their association with phenotypic features of the disease is poorly understood. This thesis with three papers attempts to clarify in part these issues, in the first two the prevalence of molecules involved in autoimmunity is assessed ( circulants autoantibodies and HLA alleles (DR and DQ) and their potential relation to relevant characteristics of the disease, and the third one pulmonary inflammation as a possible potential source of systemic inflammation. These studies have been conducted in a large population, 342 patients of the multicentric PAC-COPD cohort, all patients were clinically stable and well characterized clinical and, functionally, and markers of inflammation and autoimmunity were measured. The results of the first two studies provide new evidence in the field of autoimmunity in COPD: there is a higher prevalence of autoantibodies in patients with COPD compared with controls but not of HLA DR-DQ and there is a relationship between these antibodies and HLA DRB1*14 allele with greater airflow obstruction and emphysema due to the inverse association with DLCO (marker of emphysema). The third study shows no link between pulmonary and systemic inflammation, this was the most important theory a few years ago to explain the origin of systemic inflammation in COPD patients. The results of this study proposes look for another sources of this inflammation like bone marrow, muscle, etc. Overall, the results of this thesis contribute to a better understanding of the systemic inflammatory response and autoimmunity in COPD patients, and its relations with the phenotypic characteristics of this disease