Biomathematische Modellierung von Therapiewirkungen bei Lymphomerkrankungen – Ein Beitrag zur Medizinischen Systembiologie

In der vorliegenden Habilitationsschrift werden biomathematische Modelle beschrieben, mit deren Hilfe unterschiedliche Wirkungen von zytotoxischen Chemotherapien beschrieben und vorhergesagt werden können. Die meisten Anwendungen beziehen sich dabei auf Therapien von Lymphomerkrankungen. Die dargestellten Modellkonzepte sind aber prinzipiell auch auf Therapien anderer Erkrankungen übertragbar. Den Hauptteil der Arbeit umfassen Modellierungen der Hämatotoxizität einer konventionellen Chemotherapie in Abhängigkeit von der Art, der Dosierung und der zeitlichen Verabfolgung der zytotoxischen Substanzen, dem Einsatz von hämatopoetischen Wachstumsfaktoren und individuellen Risikofaktoren. Hierbei wurde die Hämatopoese im Knochenmark, die Pharmakokinetik und -dynamik hämatopoetischer Wachstumsfaktoren sowie die Wirkung der Chemotherapie mit Hilfe gewöhnlicher Differentialgleichungssysteme beschrieben. Ähnliche Modellierungen der murinen Hämatopoese begleitet und beeinflussen diese Arbeiten. Die Modelle ermöglichen eine Reihe von klinisch relevanten Vorhersagen, insbesondere bezüglich risikoadaptierter Therapien und Optimierung der Gabe von G-CSF. Diese wurden teilweise in später durchgeführten klinischen Studien validiert. Des Weiteren wurde das Risiko des Auftretens sekundärer hämatologischer Malignitäten in Abhängigkeit von den eingesetzten Primär- und Rezidivtherapien mittels statistischer Modelle beschrieben. Hierbei stand speziell die Frage im Vordergrund, wie sich entsprechende multiparametrische Modelle geeignet reduzieren lassen, um überhaupt parametrisiert werden zu können. Abschließend wird ein Konzept für ein immunologisches Tumormodell vorgeschlagen, mit dessen Hilfe perspektivisch die Tumorkontrolle unter kombinierten Chemo- und Immuntherapien des CD20 positiven B-Zelllymphoms vorhergesagt werden könnte. Die in dieser Arbeit vorgestellten mathematischen Modelle und Modellkonzepte stellen einen Beitrag zur Planung von klinischen Studien mittels systembiologischer Modelle dar