Il gene dell'alfa-2 macroglobulina, il locus genico Dell'oxidized Lowdensity Lipoprotein Receptor-1 e la malattia di Alzheimer sporadica

Scopo. Negli ultimi anni, una delle aree del genoma che ha destato notevole interesse nel determinismo della malattia di Alzheimer (AD) sporadica è il cromosoma 12, in cui studi di associazione genetica hanno posto l’attenzione su diversi geni che mappano alcune aree di linkage 1 2. Tra questi loci, il gene dell’alfa-2 macroglobulina (A2M) si è dimostrato essere un buon marker di suscettibilità per la AD. Inoltre sul gene dell’A2M sono stati identificati diversi polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) tra cui il SNP vicino al sito attivo del tioelestere (rs669) che è stato studiato con risultati contraddittori rispetto al rischio di sviluppare la AD. Vicino al locus dell’A2M vi è inoltre il gene dell’oxidized low-density lipoprotein receptor-1 (OLR1), che ha mostrato di poter svolgere un ruolo nell’eziopatogenesi della AD 3. In questo studio, abbiamo esaminato l’associazione del rs669 con la malattia in un campione di pazienti con AD sporadica e in un campione di controllo, valutando altresì la possibilità di linkage disequilibrium (LD) tra i loci genici dell’A2M e dell’ORL1, attraverso l’analisi di due SNP dell’ORL1 (+1073 e +1071). Materiali e metodi. Un campione di 169 pazienti con AD sporadica e 264 caregiver appaiati per età e sesso afferiti al Centro per lo Studio dell’Invecchiamento Cerebrale dell’Università di Bari, e provenienti dal Sud Italia, sono stati genotipizzati per il SNP rs669 dell’A2M, per il polimorfismo dell’apolipoproteina E (APOE) e per gli SNP (+1073 e +1071) del gene dell’OLR1 presenti sul cromosoma 12. Il gruppo di pazienti con AD è stato ulteriormente suddiviso in base all’età d’insorgenza della malattia utilizzando come cut-off l’età di 70 anni per discriminare la AD ad insorgenza precoce o tardiva. L’età di insorgenza dei sintomi è stata stimata attraverso interviste semi-strutturate rivolte ai caregiver dei pazienti. La diagnosi clinica di AD probabile è stata posta in accordo con i criteri del NINCDS-ADRDA. Risultati. Le frequenze alleliche e genotipiche dell’A2M sono risultate essere simili sia nei pazienti affetti da AD che nei casi-controllo, anche dopo stratificazione per la forma ad insorgenza tardiva (≥ 70 anni) o precoce (< 70 anni) o la presenza dell’allele epsilon-4 dell’APOE. Inoltre, i nostri dati hanno mostrato un LD tra l’rs669 e i SNP +1071 e +1073 dell’OLR1, con l’aplotipo T-C-A associato ad un incremento significativo del rischio di AD, sia nell’intero campione che quando abbiamo stratificato i pazienti secondo l’età d’insorgenza della AD. Infine è stata notata un’associazione allelica con la AD sostenuta in maniera predominante dal SNP OLR1 +1073, confermando ulteriormente il possibile ruolo del gene dell’OLR1 nell’insorgenza della AD sporadica. Conclusione. Il nostro studio non ha confermato il ruolo del SNP rs699 nel rischio di AD sporadica nel Sud Italia; tuttavia ha evidenziato un LD tra i loci dell’A2M e dell’ORL1, sebbene l’associazione allelica degli aplotipi con la AD è stata predominante per il SNPs +1073 ORL1. Inoltre, alcuni altri geni che appartengono alla famiglia delle lectine tipo C sono presenti tra A2M e ORL1 ed è possibile che il LD significativo che abbiamo osservato possa essere dovuto ad uno di questi altri geni