Analyse des neuen CKD-MBD-Parameter nox-PTH als renaler und kardiovaskulärer Prädiktor bei chronischer Nierenerkrankung

Introduction Parathyroid hormone (PTH) is one of the main regulating factors in calcium-phosphate-homeostasis. It is well documented that plasma-PTH is divided into a non-oxidized, biologi-cally active part and an oxidized, presumably biologically inactive part. Therefore, a parathy-roid hormone assay was developed to measure non-oxidized PTH. In this current study, we analyzed whether plasma levels of non-oxidized PTH (nox-PTH) better predict cardiovascular and renal outcome in chronic kidney disease than plasma levels of intact PTH (iPTH). Patients and Methods We recruited 544 CKD (chronic kidney disease) stage G2-G4 patients from the ongoing CARE FOR HOME study. Intact PTH was measured by a second generation Electrochemi-luminescence Immunoassay (ECLIA); nox-PTH was measured after prior removal of oxi-dized PTH molecules from the samples using specific monoclonal antibodies against the oxi-dized human PTH by affinity chromatography. The measurement of Calcitriol was carried out from serum by means of chemiliuminescence method from an Analyser LIASON XL by Di-asorin. C-terminal FGF-23 levels were measured by ELISA_technique (Fa. Immutopics). Pa-tients were stratified into tertiles by their baseline plasma iPTH and nox-PTH levels and invit-ed to annual follow-up visits to assess the occurrence of renal events, atherosclerotic events and acute heart failure. Results iPTH and nox-PTH were significantly correlated (r = 0.39; p<0.001). During a follow up of 4.4 years, 105 cardiovascular and 65 renal events occurred. In Kaplan Meier analyzes, pa-tients in the highest iPTH, nox-PTH and FGF-23 tertiles showed an increased incidence of atherosclerotic events (log rank test, iPTH: p <0.001, nox-PTH: p <0.001, FGF-23: p <0.001, acute heart failure (iPTH: p <0.001, nox-PTH: p = 0.018, FGF-23: p <0.001) and renal events (iPTH: p <0.001, nox-PTH: p <0.001 and FGF-23: p <0.001). In multivariate regression anal-ysis, none of the analyzed parameters was an independent predictor for atherosclerotic events or CKD-progression after adjustment for confounders. Notably, iPTH and FGF-23 remained significant predictors for acute heart failure after full multivariate adjustment (iPTH: HR 3.19 [1.12-9.05 p = 0.029], FGF-23: 4.33 [1.31-14.39, p = 0.001]). Patients with calcitriol levels in the lowest tertile showed a tendency to an increased risk for the cardiovascular endpoint, but without statistical significance. In ROC analyzes, nox-PTH was not superior to iPTH in the prediction of a defined endpoint. Discussion / Conclusion Against our expectations, iPTH was more closely correlated to renal function and central pa-rameters of calcium-phosphate homeostasis than nox-PTH. Similar to iPTH, nox-PTH pre-dicts adverse renal and cardiovascular events among patients with non-dialysis CKD in uni-variate, but not anymore after adjustment for confounders in multivariate regression analysis.Hintergrund Bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (Chronic kidney disease = CKD) sind erhöh-te Parathormon-Spiegel (iPTH) mit einer erhöhten kardiovaskulären Morbidität und Mortali-tät assoziiert. Allerdings ist die Referenzmethode für die PTH-Messung umstritten. Der Fokus dieser Arbeit liegt auf der Bedeutung des Serumspiegels von nox-PTH, welcher erst seit Kur-zem eine Rolle in der Diagnostik chronischer Nierenerkrankungen spielt. Experimentelle Ar-beiten suggerieren, dass es sich bei nox-PTH um den biologisch aktiven Teil des Parathor-mons handelt. Aus diesem Grund geht man davon aus, dass die Bestimmung von nox-PTH noch präzisere Auskunft über den tatsächlichen Hormonstatus des Patienten gibt und somit die Ausprägung eines sekundären Hyperparathyreoidismus besser widerspiegelt als herkömm-liche PTH-Spiegel. Bisher war ungewiss, ob nox-PTH bei nicht-dialysepflichtigen CKD-Patienten das Auftreten kardiovaskulärer Ereignisse, kardialer Dekompensation und renaler Ereignisse besser prädiziert als das herkömmlich gemessene PTH. Methodik In unserer CARE FOR HOMe-Studie, die 544 Patienten in den CKD-Stadien G2-G4 unter-suchte, wurde iPTH mit einem Radioimmunoassay (ECLIA Elektro-Chemilumineszens Im-munoassay) der zweiten Generation gemessen; nox-PTH wurde nach vorheriger Entfernung von oxidierten PTH-Molekülen unter Verwendung spezifischer monoklonaler Antikörper gegen das oxidierte menschliche PTH durch eine Affinitätschromatografie bestimmt. Die Messung von 1,25(OH)2-Vitamin D3 erfolgt aus Serum mittels CLIA der Firma Diasorin auf dem Analysegerät LIAISON XL. Die C-terminalen FGF-23-Plasma-Spiegel wurden mittels ELISA-Technik gemessen (Fa. Immutopics). Die Patienten wurden über einen Zeitraum von 4,4 Jahren zur Erfassung des Auftretens der Ereignisse kardiale Dekompensation, athero-sklerotische Ereignisse und CKD-Progression verfolgt. Ergebnisse Bei Studienbeginn korrelierten iPTH und nox-PTH signifikant miteinander (r = 0,39, p < 0,001). In Kaplan-Meier-Analysen wiesen Patienten in den höchsten iPTH-, nox-PTH- und FGF-23-Tertilen signifikant häufiger atherosklerotische Ereignisse (Log-Rank-Test, iPTH: p < 0,001, nox-PTH: p < 0,001, FGF-23: p< 0,001), kardiale Dekompensationen (iPTH: p< 0,001; nox-PTH: p = 0,018, FGF-23: p < 0,001), und eine CKD-Progression (iPTH: p < 0,001; nox-PTH: p < 0,001 und FGF-23: p < 0,001) auf, als Patienten in der nied-rigsten Tertile. Nach Korrektur für potenzielle Störvariablen in der multivariaten Regressio-nanalyse erwiesen sich weder nox-PTH noch Calcitriol als unabhängige Prädiktoren für die vordefinierten Endpunkte. FGF-23 und iPTH im Gegenzug blieben in der multivariaten Re-gressionsanalyse signifikante Prädiktoren kardialer Dekompensationen (iPTH: HR 3,19 [1,12-9,05, p = 0,029], FGF-23: 4,33 [1,31-14,39, p = 0,001]). In den ROC-Analysen zeigte sich nox-PTH gegenüber iPTH in der Prädiktion der vordefinierten Endpunkte als nicht überlegen. Diskussion Gegen unsere Erwartungen korrelierte iPTH stärker mit der Nierenfunktion und den zentralen Parametern der Calcium-Phosphat-Homöostase als nox-PTH. Im Gegensatz zu nox-PTH wa-ren iPTH und FGF-23 unabhängige Prädiktoren kardialer Dekompensationen bei Patienten mit nicht-dialysepflichtiger chronischer Nierenerkrankung