PEMODELAN MOLEKUL DAN MODIFIKASI STRUKTUR SENYAWA BARU TURUNAN 1-BENZOIL-1,3-DIETILUREA UNTUK MEMPEROLEH SENYAWA ANTIKANKER

Dalam rangka pengembangan urea sebagai bahan dasar obat antikanker, telah dilakukan modifikasi struktur dan sintesis 5 senyawa baru turunan Benzoil-1,3-dietilurea. Rancangan senyawa dilakukan dengan metode ligand based drug design melalui pemodelan molekul menggunakan reseptor tirosin kinase (pdb id. 1TVO). Pemilihan reseptor berdasarkan gugus kromofor yang sama antara turunan Benzoil-1,3-dietilurea dengan obat antikanker imatinib yang merupakan inhibitor tirosin kinase. Untuk optimasi aktivitas senyawa dalam satu turunan, dilakukan substitusi pada posisi para cincin benzena dalam struktur molekul senyawa dengan substituen yang menurut metode Topliss dapat meningkatkan aktivitas senyawa, yaitu : metil, butil, metoksi, dan klor. Berdasarkan analisis retrosintetik, senyawa turunan Benzoil-1,3-dietilurea dapat disintesis dari material awal (pereaksi) 1,3-dietilurea dan turunan benzoil klorida. Aktivitas antikanker senyawa diuji dengan metode hambatan pertumbuhan sel kanker MCF-7 karena pada sel ini terdapat overstimulasi reseptor tirosin kinase. Permasalahannya adalah : (1) apakah dapat diperoleh senyawa turunan Benzoil-1,3-dietilurea sebagai hasil reaksi antara 1,3-dietilurea dengan senyawa turunan benzoil klorida, (2) apakah senyawa hasil sintesis mempunyai aktivitas antikanker lebih tinggi daripada hidroksiurea berdasarkan efek sitotoksiknya terhadap kultur sel kanker MCF-7, dan (3) apakah aktivitas antikanker in vitro berhubungan dengan kekuatan interaksi senyawa dengan reseptor 1TVO pada pemodelan molekul secara in silico. Adapun tujuan penelitian tahap I ini adalah mensintesis 5 senyawa turunan benzoil-1,3-dietilurea yang mempunyai aktivitas antikanker lebih tinggi dibanding obat antikanker hidroksiurea berdasarkan sitotoksisitasnya terhadap sel MCF-7 dan mengetahui hubungan antara nilai energi interaksi ligan-reseptor in silico dengan aktivitas antikanker in vitro senyawa yang mempunyai aktivitas paling tinggi di antara senyawa hasil sintesis. Dari studi pemodelan molekul dengan program Molegro 5.5 dapat diketahui nilai energi interaksi antara senyawa (ligan) dengan reseptor, gugus-gugus pada struktur senyawa yang berinteraksi dengan protein dalam reseptor, dan jenis ikatan ligan-reseptor. Nilai energi interaksi ligan-reseptor adalah docking score, yaitu MolDock Score (MDS) dan Rerank Score (RS), yang diperoleh dari docking molekul ligan dengan reseptor 1TVO menggunakan program Molegro 5.5. Senyawa disintesis melalui reaksi antara 1,3-dietilurea dengan benzoil klorida tersubstitusi pada cincin. Reaksi dilakukan dalam pelarut tetrahidrofuran (THF) dan menggunakan piridin sebagai katalis. Struktur senyawa hasil sintesis diidentifikasi berdasarkan data spektroskopi IR, NMR-1H dan NMR-13C. Aktivitas antikanker diuji dengan metode hambatan pertumbuhan sel kanker (uji sitotoksik MTT) menggunakan kultur sel MCF-7 dan dinyatakan sebagai IC50. Dianalisis data docking score dan IC50 aktivitas sitotoksik turunan senyawa untuk mengetahui adanya hubungan antara kekuatan interaksi ligan-reseptor dengan aktivitas antikanker senyawa. Reaksi antara 1,3-dietilurea dan turunan benzoil klorida ternyata menghasilkan senyawa turunan 1,3-dibenzoil-1,3-dietilurea yang mengandung 2 cicin benzena pada kedua atom N urea. Berdasarkan pemodelan molekul senyawa-senyawa turunan ini mempunyai docking score yang lebih rendah daripada 1-benzoil-1,3-dietilurea dan hidroksiurea sehingga kompleks ligan-reseptor yang terbentuk lebih stabil. Data IC50 aktivitas sitotoksik memperlihatkan bahwa semua senyawa turunan 1,3-dibenzoil-1,3-dietilurea mempunyai aktivitas sitotoksik pada kultur sel MCF-7 lebih tinggi dibanding obat antikanker hidroksiurea. Senyawa yang mempunyai aktivitas antikanker lebih tinggi mempunyai nilai energi interaksi ligan-reseptor lebih rendah dibanding hidroksiurea. Dari hasil penelitian dapat diperoleh 5 senyawa turunan 1,3-dibenzoil-1,3-dietilurea yang mempunyai aktivitas sitotoksik pada kultur sel MCF-7 lebih tinggi dibanding obat antikanker hidroksiurea. Satu senyawa yang aktivitasnya paling tinggi , yaitu BEU-2, menunjukkan aktivitas 11 kali lebih tinggi daripada obat antikanker hidroksiurea sehingga dapat dikembangkan sebagai calon obat antikanker payudara. Untuk optimasi aktivitas turunan 1,3-dibenzoil-1,3-dietilurea pada tahap berikutnya akan dilakukan modifikasi struktur melalui sintesis 5 turunan lagi dan uji aktivitas antikankernya sehingga dapat diperoleh 10 senyawa antikanker yang aktivitasnya lebih tinggi dibanding hidroksiurea. Di samping itu, data dari 10 senyawa yang dihasilkan akan digunakan untuk memperoleh model hubungan kuantitatif struktur-aktivitas antikanker (HKSA) turunan 1,3-dibenzoil-1,3-dietilurea. Model HKSA digunakan untuk menentukan senyawa yang paling poten dan mengetahui sifat fisikokimia yang berperan pada aktivitasnya sehingga dapat dirancang turunan senyawa antikanker baru yang aktivitasnya lebih tinggi lagi dibanding obat antikanker yang telah digunakan saat ini