β-phenylethylamine(PEA)의 행동과민반응에서의 역할

Dept. of Medical Science/석사[한글] 수년간의 연구를 통하여 약물 중독은 대뇌에서 소위 보상경로 (reward pathway)라고 알려진 부위를 통하여 매개됨이 알려졌다. 대뇌보상경로는 주로 중뇌에 위치한 복측피개(VTA)와 전뇌의 측좌핵(NAcc) 그리고 전전두엽피질(PFC)을 중심으로 연결 되어진 신경 경로를 가리키는데, 이들 부위에서 분비되는 신경전달 물질인 도파민과 글루타메이트는 각각 약물 중독에 있어서 매우 중요한 역할을 하고 있음이 밝혀지고 있다. 약물에 의한 도파민과 글루타메이트 신경 전달은, 지속적인 신경 가소성적 변화들을 일으키게 되는데 이것은 약물 중독의 중요한 특징 가운데 하나인 행동과민반응(Behavioral sensitization)을 유도하게 된다. 행동과민반응은 cocaine이나 AMPH과 같은 중독성 약물을 동물에게 반복하여 주게 되면 그 약물에 대한 행동반응이 증가되어 나타나는 현상을 일컫는데, 약물 중독을 이해하는 동물 모델로 많이 연구되어지고 있다.최근 들어 우울증이나 정신분열증과 같은 정신 질환 연구에서 생체 내 trace amine과의 관련성이 보고됨에 따라, 이에 대한 관심이 커지고 있다. Trace amine은 대뇌에 소량으로 존재하며 도파민, 세로토닌과 같이 널리 알려진 전형적인 생체 아민과 기능적으로 연관이 있다고 여겨지는데, 그 중에서도 베타 페닐에틸아민(PEA)은 중독성 약물인 AMPH과 여러 가지유사성을 가지고 있는 것으로 보고되고 있다. 가령 설치류에게 높은 농도로 주사하였을 때, AMPH과 유사한 행동 변화를 가져 오며, 21일 이상의 장기 투여 시에는, 행동과민 반응이 유도 된다는 보고가 있었다. 이는 생체 내에 존재하는 PEA가 AMPH과 같이 약물 중독에도 관련되어 있을 가능성을 보여 준다. 따라서 본 연구에서는 1) 백서에게 PEA를 반복적 간헐적으로 복강에 전 처리 한 뒤, 약물이 없는 (withdrawal) 기간을 일주일 지난 후, AMPH을 복강에 주입하였을 때 어떤 행동의 변화가 일어나는지, 2) 그리고 PEA 또는 AMPH을 반복적 간헐적으로 복강에 처리 한 뒤, 위와 마찬가지로 약물 없는 기간을 일주일 지난 후에, PEA를 복강에 주입하였을 어떤 변화가 일어나는지 알아보고, 마지막으로 3) 앞서의 변화들이 어떤 경로를 통해 일어나는지 알아보기 위해, 이미 행동과민반응에서 중요한 역할을 한다고 알려져 있는 group Ⅱ mGluR의 길항제 LY341495를 사용하여, 반복적 간헐적으로 주입한 PEA에 의해 유도된 행동과민반응이 무엇을 경유하여 일어나는지 확인하고자 한다.이 실험 결과를 통해 PEA를 전 처리한 집단에 일주일 후 AMPH을 처리하였을 때, saline을 전 처리한 집단에 비해, 행동 반응이 현저하게 증가되어 나타나는 현상을 발견 할 수 있었으며, 이는 AMPH으로 유도되는 행동과민반응과 흡사함을 알 수 있었다. 그러나 흥미롭게도 PEA를 전 처리하거나 AMPH를 전처리 하고 일주일 후에, PEA를 처리한 경우에는, 각 그룹간의 행동 차이가 발견되지 않는 것을 확인 하였다. 이러한 결과는 PEA가 AMPH에 대해 나타나는 행동과민반응에 있어서 발현(expression)단계 보다 발달(induction)단계에서 더 중요한 역할을 하고 있음을 보여준다. 한편, 이와 같이 PEA의 전처리에 의하여 AMPH으로의 행동과민반응이 나타날 때 group Ⅱ mGluR이 중요한 역할을 할 수 있음을 관찰하였다. 이상의 결과들을 통하여 생체내의 PEA는 AMPH과 유사하게 행동과민반응의 유도에 어떤 역할을 하고 있으며, 이 때 mGluR을 통한 glutamatergic neurotransmission이 관여하고 있음을 알 수 있다. [영문] Beta-phenylethylamine (PEA) is an endogenous trace amine that is found in central nervous system (CNS). It is structurally related to amphetamine (AMPH) and has amphetamine-like behavioral effects when injected into rodents in large doses. For example, it was previously shown that PEA-induced stereotyped behavior in rats was gradually increased by repeated daily administration of PEA for 28 days, suggesting that behavioral sensitization to PEA may occur. In addition, various behavior induced by PEA appeared to involve release of monoamines, suggesting that the biochemical properties of PEA are closely related to those of AMPH. In the present study, we investigated whether chronic treatment with PEA induces behavioral sensitization to AMPH challenge in rats. Male Sprague-Dawley rats were randomly divided into four treatment groups. Rats were administered with five injections, one injection every second or third day, of either saline, PEA ( 10 or 50 mg/kg, i.p.) or AMPH (1.5 mg/kg, i.p.). One week after the last injection, all of the animals received an amphetamine (1.0 mg/kg, i.p.) challenge and then their locomotor responses were assessed for an hour. It was found that pre-treatment with PEA (50 mg/kg, i.p.) produced locomotor sensitization to amphetamine, but not vice versa. Next, in order to identify the role of group Ⅱ metabotropic glutamate receptors, we measured locomotor activity in PEA pre-exposed rats after a challenge with group Ⅱ mGluR antagonist LY341495 (1.0 mg/kg, i.p.) or agonist LY379268 (1.0 mg/kg, i.p.). Rats previously exposed to PEA compared to saline showed a greater locomotor response to LY341495, while these effects were not present when LY379268 was injected. Taken together, our results indicate that PEA may play a role in the development, but not in the expression, of locomotor sensitization to AMPH. Further, they suggest that group Ⅱ mGluR may have the important role in this process.ope