DNA damage in neurons: importance in neurodegenerative diseases

RESUMEN: Las neuronas son células muy vulnerables a sufrir daños en el DNA por agentes genotóxicos. Estos pueden ser endógenos, por el estrés oxidativo que se produce durante el metabolismo oxidativo mitocondrial; o bien exógenos, como los generados por radiación ionizante o agentes quimioterápicos. Las neuronas, al ser células con un elevado metabolismo, presentan un alto riesgo de sufrir daños en su material genético, particularmente roturas de la doble cadena del DNA (DSBs). Estas lesiones producen una gran inestabilidad genómica, por lo que las neuronas activan complejos mecanismos de reparación (“DNA damage repair”, DDR) que, sin desencadenar la apoptosis, evitan la transcripción de un DNA dañado, lo cual impide la formación de proteínas anómalas. Como peculiaridad, las neuronas son células post-mitóticas, por lo que no poseen una cromátida hermana que sirva como molde para su reparación. Por ello, el DNA neuronal se repara mediante la unión de extremos no homólogos (“nonhomologous end-joining”, NHEJ), mecanismo con una alta tasa de error. No obstante, la reparación anómala genera menos inestabilidad que la persistencia del daño. De esta forma, una alteración en los mecanismos de reparación, conduce a una acumulación de DNA dañado no reparado y, por tanto, a una pérdida de la integridad genómica. Así, el daño persistente o la alteración de la DDR parece ser la base del envejecimiento neuronal, así como de diversas patologías neurodegenerativas. Por ello, es fundamental entender cómo toleran las neuronas la acumulación del DNA dañado sin desencadenar la apoptosis, así como estudiar si existen regiones genómicas más vulnerables a sufrir daño en el DNA, presumiblemente implicadas en la fisiopatología de procesos neurodegenerativos, que puedan ser potenciales dianas terapéuticas.ABSTRACT: Neurons are highly vulnerable to DNA damage by genotoxic agents. These could be endogenous, for example by oxidative stress produced by oxidative mitochondrial metabolism; or exogenous, such as ionizing radiation (IR) or chemotherapeutic drugs. Neurons are cells with a high metabolic and transcriptional rate whose genomic information are at high risk of being damaged, particularly by the generation of double strand breaks (DSBs). To avert the detrimental effects of DNA damage in genome stability, neurons perform a complex and robust DNA damage repair response (DDR), without triggering apoptosis, which prevent the production of aberrant mRNA and protein encoded by the damaged genes. Importantly, neurons are post-mitotic cells that cannot use a sister chromatid as a template to DNA repair by the homologous recombination pathway. Consequently, DNA damage in neurons is repaired by non homologous end joining (NHEJ), an error prone mechanism. Nevertheless, defects in reparation cause less genomic instability than unrepaired strand breaks. Consequently, a defective DDR leads to an accumulation of unrepaired DNA damage and therefore loss of genomic integrity. Recent experimental evidences suggest that persistent damage or defective DDR underlie brain aging and neurodegenerative diseases. Understanding how neurons tolerate persistent DNA damage without triggering apoptosis, as well as defining the genomic regions that are more vulnerable to DNA damage, is essential to find new potential targets for neurodegenerative diseases.Grado en Medicin