[[alternative]]Synthesis of 7-hydroxymethyl-3,4,5-trihydroxyazepanes and polyhydroxyperhydroazaazulenes for glycosidase inhibitors

碩士[[abstract]]根據許多文獻報導，azasugars具有抑制醣水解酵素之生物活性，可作為抗癌、抗糖尿病藥以及抗AIDS之藥物。 近年來研究發現，七圓環之azasugars (或稱為azepanes)，在結構上較五或六圓環之azasugars更具可變性(flexibility)，且更容易進入DNA的較小凹槽(DNA minor grove)，達到抑制效果。不具C2對稱之azepanes之合成在文獻上少有探討，於是我們以D-(-)-quinic acid為起始物，經過10個合成步驟，得到兩個新的7-Hydroxymethyl-3,4,5-trihydroxyazepanes標的物。並探討其立體化學對其抑制性的影響。 除此之外，最近有文獻報導，五七圓環bicyclic系統的azasugars (或稱為azaazulenes)，可能成為有潛力之醣水解酵素抑制劑。我們以trans-4-hydroxy-L-proline作為起始物，經過9個合成步驟，得到兩個新的polyhydroxyperhydroazaazulenes，並探討其抑制活性。[[abstract]]Azasugars are considered as glycosidase inhibitors and possess potential in treatment of diabetes, cancers, and AIDS. Seven-membered azasugars were reported to be more conformationally flexible than the corresponding six- and five-membered counterparts, but little attention has been paid. We describe herein a new approach to the synthesis of diastereomeric 7-hydroxymethyl-3,4,5-trihydroxyazepanes in ten steps from D-(-)-quinic acid. We also compare the biological activities with C2-symmetrical tetrahydroxy -azepanes. In addition, 5,7-heterocyclic ring system of azasugars (called azaazulenes) are also considered to be potential glycosidase inhibitors. We have established an expeditious synthesis of newpolyhydroxyperhydroazaazulenes from trans-4-hydroxy-L-proline.[[tableofcontents]]中文摘要................I 英文摘要................II 目錄....................III 圖目錄..................V 表目錄..................VIII 附圖目錄................IX 第一章 緒論 1-1 前言...............1 1-2 研究動機...........4 第二章 結果與討論 2-1 7-Hydroxymethyl-3,4,5-trihydroxyazepanes 2-1-1 合成討論..........14 2-1-2 生物活性..........19 2-1-3 結論..............21 2-2 Polyhydroxyperhydroazaazulenes 2-2-1 合成討論..........22 2-2-2 生物活性..........30 2-2-3 結論..............31 第三章 實驗儀器與藥品 3-1 實驗基本條件..............32 3-2 反應溶劑乾燥法............32 3-3 TLC顯色劑之配置方法.......33 3-4 實驗儀器與測試方法........33 3-5 實驗藥品..................36 第四章 實驗步驟 4-1 7-Hydroxymethyl-3,4,5-trihydroxyazepanes..........................39 4-2 Polyhydroxyperhydroazaazulenes.........46 參考資料...........53 附圖...............56 圖目錄 圖1. 醣類水解進行反轉(inversion)之反應機構.............................1 圖2. 醣類水解進行保留(retention)之反應機構………………......2 圖3. azasugars 質子化後形成類似oxonium ion 的構形...............3 圖4. 部分azasugars 之結構..............................................................4 圖5. 由D-mannitol 為起始物所合成出之azepanes.........................5 圖6. 由D-chiro-inositol 為起始物所合成出之azepanes.................6 圖7. 由D-(-)-quinic acid 所合成之 3,4,6-trihydroxyazepanes 及其 衍生物………………………………………………………..6 圖8. 由L-serine 所合成出之Hydroxymethyltrihydroxyazepanes....7 圖9. 由D-(-)-quinic acid 所合成之7-Hydroxymethyl-3,4,5- trihydroxyazepanes.................................................................8 圖10. 部分pyrrolizidines、indolizidines 之結構...............................9 圖11. 經由C-(D-galacto-pentopyranos-5-yl)isoxazolidine 合成 Polyhydroxyperhydroazaazulenes........................................10 圖12. 利用RCM合成(-)-8-epi-swainsonine triacetate 流程圖......11 圖13. 部分azaazulenes 之結構………….......................................11 圖14. 預期利用RCM 合成pyrrolizidines、indolizidines 及 azaazulenes 的結構...............................................................12 圖15. 由trans-4-Hydroxy-L-proline 合成一系列polyhydroxyperhydroazaazulenes 流程圖..............................................13 圖16. 欲合成之標的物9、10..........................................................14 圖17. 利用D-(-)-quinic acid 為起始物合成化合物6a...................15 圖18. 由化合物6a 合成化合物7 和化合物8 之流程圖................17 圖19. 由化合物20 合成化合物22.................................................17 圖20. 化合物6a 和化合物20 的中間物構形.................................18 圖21. 合成化合物9 和10...…………............................................19 圖22. α-Mannose 過渡態和化合物9、10 可能的構形.................20 圖23. 欲合成之標的物18、19........................................................22 圖24. 利用trans-4-Hydroxy-L-proline 合成化合物12、13............22 圖25. 化合物12、13 進行RCM 反應.........................................23 圖26. 化合物12、13 合成化合物14、15.........................................24 圖27. 合物14、15 混合物以Grubbs Catalyst (1st Generation)合 成化合物16、17....................................................................27 圖28. 文獻中以RCM合成含氮異環分子之例子.........................27 圖29. 圖29. 文獻中比較分子是否具有醯胺結構而進行RCM 之 例子......................................................................................28 圖30. 羰基與催化劑上Ru 進行鉗合後與碳碳雙鍵所形成中間 物……………………….………………………………….28 圖31. 預期可以改善RCM反應性不佳之分子結構…………….29 圖32. 化合物16 和化合物17 氫化去保護之流程圖.....................29 表目錄 表1. 化合物14、15 混合物以Grubbs Catalyst (1st Generation)進 行RCM……………………………………………...……...25 表2. 化合物14、15 混合物以Grubbs Catalyst (2nd Generation)進 行RCM..................................................................................26 附圖目錄 附圖1. 化合物7 之1H NMR (600 MHz, CDCl3) ........................56 附圖2. 化合物7 之13C NMR (125 MHz, CDCl3) .......................57 附圖3. 化合物7 之COSY圖譜 (600 MHz, CDCl3) ..................58 附圖4. 化合物7 之NOESY圖譜 (600 MHz, CDCl3) ................59 附圖5. 化合物7 之HMBC圖譜 (600 MHz, CDCl3) .................60 附圖6. 化合物7 之HMQC圖譜 (600 MHz, CDCl3) .................61 附圖7. 化合物8 之1H NMR (600 MHz, CDCl3) ........................62 附圖8. 化合物8 之13C NMR (125 MHz, CDCl3) .......................63 附圖9. 化合物8 之COSY圖譜 (600 MHz, CDCl3) ..................64 附圖10. 化合物8 之NOESY圖譜 (600 MHz, CDCl3) ................65 附圖11. 化合物8之HMBC圖譜 (600 MHz, CDCl3) ..................66 附圖12. 化合物8 之HMQC圖譜 (600 MHz, CDCl3) .................67 附圖13. 化合物9 之1H NMR (600 MHz, D2O) ............................68 附圖14. 化合物9 之13C NMR (125 MHz, D2O) .........................69 附圖15. 化合物9 之COSY圖 (600 MHz, D2O) ..........................70 附圖16. 化合物9 之NOESY圖譜 (600 MHz, D2O) ...................71 附圖17. 化合物9 之HMBC圖譜 (600 MHz, D2O) .....................72 附圖18. 化合物9 之HMQC圖譜 (600 MHz, D2O) .....................73 附圖19. 化合物10 之1H NMR (600 MHz, D2O) ..........................74 附圖20. 化合物10 之13C NMR (125 MHz, D2O) .........................75 附圖21. 化合物10 之COSY圖 (600 MHz, D2O) ........................76 附圖22. 化合物10 之NOESY圖譜 (600 MHz, D2O) .................77 附圖23. 化合物10 之HMBC圖譜 (600 MHz, D2O) ...................78 附圖24. 化合物10 之HMQC圖譜 (600 MHz, D2O) ...................79 附圖25. 化合物16 之1H NMR (600 MHz, C6D6) .........................80 附圖26. 化合物16 之13C NMR (125 MHz, C6D6) ........................81 附圖27. 化合物16 之COSY圖譜 (600 MHz, C6D6) ...................82 附圖28. 化合物16 之NOESY圖譜 (600 MHz, C6D6) ................83 附圖29. 化合物16 之HMBC圖譜 (600 MHz, C6D6) ..................84 附圖30. 化合物16 之HMQC圖譜 (600 MHz, C6D6) ..................85 附圖31. 化合物17 之1H NMR (600 MHz, C6D6) .........................86 附圖32. 化合物17 之13C NMR (125 MHz, C6D6) ........................87 附圖33. 化合物17 之COSY圖譜 (600 MHz, C6D6) ...................88 附圖34. 化合物17 之NOESY圖譜 (600 MHz, C6D6) …............89 附圖35. 化合物17 之HMBC圖譜 (600 MHz, C6D6) ..................90 附圖36. 化合物17 之HMQC圖譜 (600 MHz, C6D6) ..................91 附圖37. 化合物18 之1H NMR (600 MHz, D2O) ..........................92 附圖38. 化合物18 之13C NMR (125 MHz, D2O) .........................93 附圖39. 化合物18 之COSY圖譜 (600 MHz, D2O) ....................94 附圖40. 化合物18 之NOESY圖譜 (600 MHz, D2O) .................95 附圖41. 化合物18 之HMBC圖譜 (600 MHz, D2O) ...................96 附圖42. 化合物18 之HMQC圖譜 (600 MHz, D2O) ...................97 附圖43. 化合物19 之1H NMR (600 MHz, D2O) ..........................98 附圖44. 化合物19 之13C NMR (125 MHz, D2O) .........................99 附圖45. 化合物19 之COSY圖譜 (600 MHz, D2O) ..................100 附圖46. 化合物19 之NOESY圖譜 (600 MHz, D2O) ...............101 附圖47. 化合物19 之HMQC圖譜 (600 MHz, D2O) .................102[[note]]學號: 694170381, 學年度: 9