Seguimiento del estado de portador de enterobacterias productoras de beta-lactamasas de espectro extendido en recién nacidos sanos: estudio NEOBLEE.

Introducción Las beta-lactamasas de espectro extendido (BLEE) confieren resistencia a las penicilinas y cefalosporinas, excepto a las cefamicinas; las bacterias productoras de BLEE también son frecuentemente resistentes a los antibióticos no beta-lactámicos como fluoroquinolonas, trimetoprimsulfametoxazol y aminoglicósidos, y por lo tanto son consideradas multirresistentes. Las BLEE son producidas principalmente por Enterobacteriaceae y se han diseminado en todo el mundo en los últimos 20 años tanto en la comunidad como en los hospitales. Las enterobacterias productoras de BLEE (E-BLEE) son responsables de un número creciente de casos de sepsis nosocomial y comunitaria en recién nacidos y de brotes en unidades de cuidados intensivos neonatales, causando una alta morbilidad y mortalidad. La investigación de la frecuencia y los factores de riesgo para la colonización rectal por E-BLEE en diferentes contextos es de interés por diferentes motivos. Primero, las infecciones causadas por estas bacterias generalmente son precedidas por la colonización; segundo, las personas colonizadas son un reservorio importante para estas bacterias; y tercero, investigar la colonización rectal es clave para comprender la dinámica de transmisión de la E-BLEE. Los factores de riesgo para la colonización por E-BLEE en la población adulta han sido ampliamente estudiados. En niños, la mayoría de los estudios se realizaron en unidades neonatales; además, se han informado estudios de prevalencia puntual en niños de la comunidad, pero hay escasa información sobre la adquisición de la colonización a lo largo del primer año de vida y los factores asociados. Con respecto a la duración de colonización, una revisión sistemática mostró que la colonización se mantuvo durante al menos 6 meses en el 19% de los adultos en la comunidad, en su mayoría viajeros que regresan de países endémicos. Sin embargo, los datos sobre la duración de la colonización en los recién nacidos están limitados, según nuestro conocimiento, a dos estudios que incluyen solo pacientes dados de alta después de los brotes hospitalarios. No hemos encontrado datos sobre recién nacidos sanos y hay información muy limitada sobre los factores humanos y microbiológicos asociados con la colonización prolongada. Material y métodos Se estudiaron 46 madres colonizadas y sus hijos, y 50 madres no colonizadas y sus respectivos hijos. Fueron seguidos durante un año después del nacimiento. Se realizaron frotis rectales para detectar E-BLEE cada 3 meses. Se caracterizaron los blaBLEE y se tipificaron los aislados. El análisis mutivariado de los factores de riesgo se realizó mediante regresión de Cox. Hipótesis 1. Se puede estimar la prevalencia e incidencia de colonización por EBLEE en recién nacidos, tras el parto y durante el primer año de vida. 2. La colonización materna es el principal factor de riesgo para la adquisición de E-BLEE en neonatos tras el parto, aunque otras variables pueden aumentar o reducir el riesgo. 3. Los neonatos colonizados por E-BLEE podrían tener mayor riesgo de sufrir infección por estos microorganismos que los no colonizados. 4. La duración de la colonización por E-BLEE tras el nacimiento es corta y en general inferior a 3 meses. 5. Pueden identificarse factores de riesgo para una colonización más prolongada en los neonatos. Objetivos 1. Determinar la frecuencia de colonización por E-BLEE en recién nacidos sanos tras el parto y durante el primer año de vida, así como la dinámica de colonización durante los primeros 12 meses de vida de recién nacidos sanos. 2. Determinar los factores de riesgo para la adquisición de E-BLEE en neonatos tras el parto, y específicamente, el impacto de la colonización de la madre. 3. Determinar si el estado de portador de E-BLEE se asocia a un aumento de la frecuencia de infecciones por estos microoganismos en los neonatos. 4. Determinar la duración de la colonización por E-BLEE en neonatos colonizados. 5. Determinar los factores asociados a una mayor duración de la colonización. Resultados Artículo 1. Adquisición de nueva colonización por E-BLEE tras el parto: prevalencia, incidencia y factores asociados La prevalencia global de nueva colonización por E-BLEE en la cohorte de todos los niños incluidos (cohorte all children population, ACP) durante los 12 meses de seguimiento fue del 26% entre los niños cuyas madres estaban colonizadas y del 14% en los niños cuyas madres no lo estaban (p=0.2). Medido como densidad de incidencia acumulada, fue 2.7 y 1.2 por 100 niñosmes, respectivamente (p=0.07). La adquisición de E-BLEE se produjo de forma constante a lo largo del año de seguimiento. Entre los niños que no había estado colonizados al nacimiento (nonpreviously colonized population, NPCP), la prevalencia fue del 18.9% y del 14.6% en los grupos de niños con madre colonizadas y no colonizadas, respectivamente (p=0.7). La densidad de incidencia fue 1.9 y 1.3 por 100 niños-mes, respectivamente (p=0.4). El principal factor de riesgo para adquirir una nueva colonización por E-BLEE durante el seguimiento fue el que la madre estuviera colonizada durante los 3 meses previos. Sin embargo, vivir con mascotas en el hogar, recibir lactancia materna, esterilizar los biberones y acudir a guardería mostraron un efecto protector. No se detectaron casos de infección por E-BLEE ni en los niños colonizados ni en los no colonizados. De los 39 aislados de E-BLEE obtenidos de los niños durante el estudio, 27 fueron considerados aislamientos incidentes (o nuevas colonizaciones) tras el parto, tras descartarse los aislamientos obtenidos en el parto y los aislamientos idénticos clonalmente a otros previos en el mismo niño. En total, 24 (88.8%) de los aislados incidentes fueron Escherichia coli, entre los cuales el 37.5% pertenecían al filogrupo A, y 3 (11.1%) Klebsiella pneumoniae. Las BLEE más frecuentemente detectadas fueron CTX-M-14 (44.4% de los aislados), CTX-M-1 (29.6%) y SHV-12 (18.5%). Seis de los 27 aislados incidentes (22.2%) obtenidos en niños eran idénticos a los de sus madres, lo que ocurrió en 5 de 19 familias (26.3%); un niño adquirió 2 clones diferentes. De estos 6 aislados, 5 fueron E. coli, el filogrupo predominante fue B2 (1 de ellos ST131) y las enzimas más frecuentemente producidas también fueron CTX-M-14 y CTX-M-1. Artículo 2. Duración de colonización por E-BLEE tras el parto y factores asociados Para realizar este estudio, partimos de los 25 niños colonizados por EBLEE en el artículo anterior, bien en el parto o posteriormente, excluyendo aquellos que se han colonizado en el mes 12 o aquellos en los que no tenemos seguimiento posterior, quedándonos, por lo tanto, con 20 niños. La adquisición de E-BLEE después del nacimiento se había detectado después de una mediana de 6 meses (rango 4.5-9 meses) de seguimiento. De estos 20 niños, 17 perdieron la colonización con una media y la mediana de los tiempos de mantenimiento de la colonización de 5.5 y 7.5 meses, respectivamente; 6 niños perdieron la colonización a los 1.5 meses, 2 a los 3.5 meses, 6 a los 7.5 meses y 3 a los 10.5 meses; 3 niños permanecían colonizados al final de su seguimiento. Con respecto a los factores de riesgo para el mantenimiento de la colonización, el parto por cesárea, el que la madre estuviera colonizada y estar colonizado por E. coli del filogrupo B2 se asociaron con una colonización más prolongada, mientras la colonización por una E-BLEE productora de enzimas de la familia CTX-M se relacionó con una colonización más corta. De los 30 aislados obtenidos, 93.3% fueron E. coli, cuyo filogrupo predominante fue A. El 43.3% de los aislados se relacionaron clonalmente con los de sus madres. Las enzimas más frecuentemente producidas fueron CTX-M-14, SHV-12 y CTX-M-1. Conclusiones 1. La adquisición de la colonización por E-BLEE después del nacimiento no es infrecuente, y ocurre tanto en niños nacidos de madres que estaban colonizadas en el momento del parto como en aquellas que no lo estaban, siendo más frecuente en el caso de las primeras. La adquisición se produce de forma continua, a una tasa constante durante el primer año de vida. 2. La colonización materna es el principal factor de riesgo para la adquisición de la colonización por E-BLEE tras el parto. Además, la lactancia materna, la asistencia a guardería, el convivir con mascotas en el hogar y la esterilización de los biberones mostraron un efecto protector. 3. Entre los microorganismos causantes de colonización incidente en recién nacidos, predominó claramente E. coli, siendo el filogrupo A el más frecuente; la BLEE más común fue CTX-M-14. 4. En alrededor de una cuarta parte de las familias en las que hubo una colonización incidente en los recién nacidos, el aislado de E-BLEE encontrado en estos estaba relacionado clonalmente con el de sus madres; en estos casos, fue algo más frecuente el filogrupo B2. 5. La duración media y mediana de la colonización rectal por E-BLEE durante el primer año de vida en los recién nacidos se estimó en 5.5 y 7.5 meses, respectivamente. 6. El parto por cesárea, la colonización materna y estar colonizado por E. coli productor de BLEE perteneciente al filogrupo B2 se asociaron con una colonización más prolongada, mientras que estar colonizado por aislados que producían enzimas CTX-M se asociaron con menor tiempo de colonización. 7. No encontramos infecciones por E-BLEE en recién nacidos colonizados sanos durante el primer año de vida