Detektion von Mutationen in Angiosarkomen mittels targetiertem Next Generation Sequencing

Angiosarkome sind eine Gruppe seltener hochmaligner Neoplasien, die ihren Krankheitsursprung in endothelialen Strukturen des Blut- und Lymphsystems haben. Molekulare Veränderungen in Tumorsuppressor- und Onkogenen werden als krankheitsursächlich diskutiert. Aufgrund der niedrigen Prävalenz sind umfassende molekularbiologische Charkaterisierungsstudien schwierig durchzuführen. In der Folge fehlt es an spezifischen und effektiven Behandlungsstrategien. Damit einhergehend ist, abhängig vom Erkrankungsstadium bei Erstdiagnose, die Prognose der Patienten schlecht. In der hier vorliegenden Arbeit erfolgte mit Hilfe eines breitgewählten Panel-basierten Sequenzierungsansatzes (409 als Tumorpathogenese-relevant einzustufende Gene) eine umfassende molekulargenetische Charakterisierung von 10 Angiosarkomen unterschiedlicher Primärlokalisation. Zusammenfassend wurden in 36 der 409 untersuchten Gene insgesamt 44 somatische Mutationen detektiert. Dabei handelte es sich ausschließlich um Missense- und Nonsense-Mutationen. Das am häufigsten in den untersuchten Angiosarkomen mutierte Gen war TP53. Weiterhin fanden sich gehäuft somatische Mutationen in Rezeptor-Tyrosinkinasen (RTKs) oder Genen der RTK-assoziierten Signaltransduktion. Es wurden keine rekurrenten Mutationen gefunden. Neben der Mutationsanalyse erfolgte außerdem eine immunhistochemische Analyse des Expressionsprofils von EPHB4, wobei sich keine Unterschiede zwischen den einzelnen untersuchten Angiosarkomen zeigten. Zusammenfassend sind typische bekannte Tumorsuppressor- und Onkogene auch in Angiosarkomen von Mutationen betroffen. Welche Bedeutung diesen molekularen Veränderungen hinsichtlich Tumorevolution und Krankheitsprogression zukommt, kann hinsichtlich des hier gewählten Ansatzes nicht beantwortet werden. Dazu ist eine breiter angelegte molekularbiologische Analyse mittels Whole-Exome- bzw. Whole Genome-Sequencing größerer Patientenkollektive unumgänglich, um neue pathophysiologisch relevante Mechanismen zu detektieren, aus denen therapeutische Implikationen abgeleitet werden können.Angiosarcomas are a group of rare malignant tumors originate from endothelial structures of the blood and lymphatic system. Molecular changes in tumor suppressor genes and oncogenes are hold responsible for the inception of the disease. Due to the low prevalence broad studies to characterize their molecular background are difficult to conduct. Hence specific and effective strategies treating the disease are still missing and the prognosis for affected patients is – depending of the status while initial diagnosis – poor. In the present study a comprehensive molecular genetic characterization of 10 angiosarcomas of different primary location was performed using a panel-based sequencing approach comprising 409 genes which are highly presumably involved in tumor pathogenesis. In the process 44 mutations in 36 of 409 investigated genes were detected. All of them appeared as missense or nonsense mutations. TP53 was the most mutated gene in the present study. Moreover somatic mutations in receptor tyrosine kinases or associated genes were found several times. Recurrent mutations could not be confirmed. Besides the analysis of the mutation profile an immunohistochemical analysis was conducted to examine the expression pattern of EPHB4, while differences between solitary angiosarcomas were not been detected. In summary this study could point out that typically with cancer associated tumor suppressor and oncogenese are also affected by somatic mutations in angiosarcomas. The meaning of these molecular changes in terms of tumor evolution and progress of the disease cannot be resolved in regard to the chosen method. Therefore further investigations including larger cohorts using whole exome or whole genome sequencing approaches will be necessary in the future to find pathophysiological mechanisms to invent new therapeutic strategies