Funktionelle Integration neu gebildeter hippokampaler Neurone nach experimentellen Schlaganfällen

Innerhalb der neurogenen Nischen, dem Gyrus dentatus des Hippokampus, sowie der Subventrikulärzone, ist das adulte Gehirn in der Lage neue Nervenzellen zu bilden. Die Neurogenese kann durch verschiedene Pathologien, wie zum Beispiel einen Schlaganfall gesteigert werden. Rehabilitatives Training nach fokaler Ischämie steigert die Neurogenese im Hippokampus. Ebenso verbessert eine solche Therapie die Lernfähigkeit und das Absolvieren von Verhaltenstests wie dem Morris Wasserlabyrinth. Unter physiologischen Bedingungen werden neu generierte Nervenzellen in bestehende Netzwerke funktionell integriert. Jedoch ist bisher wenig über die Integration von Nervenzellen bekannt, welche unter pathologischen Bedingungen generiert wurden. Im Rahmen von Studien experimentell induzierter Epilepsie gibt es sogar Hinweise auf eine fehlerhafte Integration einzelner neuer Zellen. Bezüglich der Integration von nach Schlaganfall neu entstandener hippokampaler Neurone liegen bisher keine Daten vor. Ziel dieser Arbeit war es, die Integration von nach ischämischem Schlaganfall neu entstandenen Neuronen in das bestehende kortiko-hippokampale Netzwerk immunhistochemisch zu untersuchen. Initial sollte in dieser Studie geprüft werden, ob überhaupt eine solche funktionelle Integration stattfindet, im zweiten Teil, in wie weit die Aktivierbarkeit neuer Neurone durch vorausgegangenes Training steigerbar ist, und abschließend stand die Frage, ob es eine aufgabenspezifische Aktivierung der neuen Neurone gibt. Männliche C57BL/6J Mäuse erhielten einen photochemisch induzierten Hirninfarkt im rechten sensomotorischen Vorderpfoten-Cortex. Die proliferierenden Zellen wurden durch die 13 tägige postoperative Applikation von 5-Bromo-2-Deoxyuridin markiert. Direkt im Anschluss an die Operation wurden die Tiere in die verschiedenen Trainingsgruppen aufgeteilt (Standard, reizreiche Umgebung oder Laufrad), wo sie für insgesamt sechs Wochen trainiert wurden. Nach einer anschließenden einwöchigen Ruhephase erfolgte die erneute Teilung aller Gruppen jeweils auf die Aktivierungsparadigmen Leiterlauf oder Morris Wasserlabyrinth. Exakt 150 min nach Absolvierung der letzten Aktivierung wurden die Tiere zur weiteren Aufarbeitung des Materials transkardial perfundiert. Immunhistochemisch zeigte sich ein signifikanter Anstieg der Proliferation und des Überlebens von neuen Neuronen in den Trainingsgruppen verglichen zu den Standard-Kontrollgruppen. Zudem zeigte sich eine Verschiebung proliferierender Zellen der Subgranularzone zugunsten der Körnerzellschicht nach absolviertem Laufradtraining. Es waren in allen experimentellen Subgruppen eine kleine Anzahl neuer Neurone nachweisbar, welche den Aktivitätsmarker c fos (ein immediate early gene) exprimierten, und somit als funktionell integriert gewertet wurden. Das durchgeführte rehabilitative Training steigerte bemerkenswerterweise den Anteil aktivierter Zellen nicht. Vielmehr wurden, unabhängig vom Trainingsstatus, im Rahmen der ‚sensomotorischen Aufgabe‘ (Leiterlauf) signifikant mehr neue Neurone aktiviert als bei der ‚kognitiven Aufgabe‘ (Morris Wasserlabyrinth). Jedoch zeigten die rehabilitierten Tiere nach Absolvierung des Wasserlabyrinthes eine signifikante Verschiebung aktivierter neuer Neurone hin zur Körnerzellschicht. Die Ergebnisse zeigen, dass nach Schlaganfall neu generierte Neurone in bestehende hippokampale Netzwerke funktionell integriert werden. Die gesteigerte Aktivierung durch ein sensomotorisches Paradigma führt zu der Überlegung, dass im geschädigten Gehirn neugebildete Nervenzellen an motorischem Lernen beteiligt sein können, wenn auch aufgrund des Verteilungsmusters innerhalb des Gyrus dentatus eher unspezifisch. Betrachtet man dahingegen das spezifische Muster der durch eine kognitive Aufgabe aktivierten neuen Neurone, ist zu diskutieren, ob eine verbesserte Lernfähigkeit eher durch eine selektivere Aktivierung der neuen Neurone der Körnerzellschicht zustande kommt, als durch eine größere Anzahl aktivierter neuer Neurone