Einfluss der Transkriptionsfaktoren STAT3 und AP-1 auf die Expression der Matrixmetalloproteinase 1 in Zellen des kolorektalen Karzinoms

In vorangegangenen Arbeiten konnte eine Koinzidenz zwischen der Protease Matrixmetalloproteinase 1 (MMP-1) und der malignen Progression des kolorektalen Karzinoms aufgezeigt werden. Als wichtiger Induktor des Enzyms wird der Signal Transducer and Activator of Transcription (STAT) 3 angesehen. Ziel war es, die Expressionskontrolle von MMP-1 durch STAT3 unter Einbezug des Transkriptionsfaktors Activator Protein (AP-)1 näher zu untersuchen. Dabei wurde u.a. ein bestimmter Abschnitt des MMP-1- Promoters fokussiert, welcher eine STAT3- und eine AP-1- Bindungsstelle besitzt. Reportergen- Analysen mit diesem 0,6kb- Fragment stellten zum einen AP-1 als dominierenden Faktor bezüglich der transkriptionellen Aktivierung heraus. Zum anderen lieferten sie den Hinweis auf eine expressionswirksame Kooperation zwischen den beiden Faktoren, welche durch DNA- Bindungsassays (ABCD) im Sinne einer Komplexbildung erhärtet wurden. In Real Time PCR- Versuchen zeigte sich der beobachtete additive Effekt als Ausdruck einer Kooperation nicht, was sich eventuell durch STAT3- inhibierende Mechanismen am Volllängenpromoter begründen lässt. Jedoch führte die artifizielle Suppression des intrazellulären STAT3- Levels zu einer Reduktion der basalen MMP-1- Expression, was die Bedeutung von unphosphoryliertem STAT3 zur Diskussion stellt. Mit Hilfe einer Kernfraktionierung gelang der Nachweis von im Zellkern lokalisiertem inaktivem STAT3, sodass eine derartige Einflussnahme auf die MMP-1 Expression möglich scheint. Neben diesem offenbarten die Ergebnisse der Real Time PCR- Versuche einen potentiellen Beitrag des als Tumorsuppressor bekannten Mediators STAT1. In zusammenfassender Betrachtung der Ergebnisse erscheint die Kooperation zwischen diesen Transkriptionsfaktoren als möglicher essentieller Mechanismus bezüglich der Expressionkontrolle von MMP-1