Einfluss neuer Acetylcholinesterasehemmer auf die durch Scopolamin reduzierte kognitive Leistung der Ratte

Die Alzheimer Demenz (AD) ist mit über 50% die häufigste Demenzform. Bis heute gelang es nicht, die Pathogenese dieser neurodegenerativen Erkrankung vollständig zu klären. Nach der cholinergen Hypothese stellt ein Acetylcholin-(ACh)-Mangel, welcher aus einem Neuronen- und Synapsenverlust im cholinergen System resultiert, den Beginn dieser multifaktoriellen Erkrankung dar. Außerdem scheint eine zerebrale Minderperfusion bei der AD bedeutsam zu sein. Gegenwärtig gibt es keine effektive medikamentöse Therapie, die den Ausbruch oder die Progression der AD aufhalten kann. Aufgrund der Komplexität der Erkrankung versucht man Medikamente zu entwickeln, die gleichzeitig unterschiedliche Therapieziele verfolgen (Multi-Target-Directed Ligands = MTDL). Tacrin ist ein reversibler Cholinesterase-Hemmstoff, der die Kognition bei Vorliegen eines cholinergen Defizites verbessern kann. Wegen seiner Hepatotoxizität wurde es jedoch in vielen Ländern vom Markt genommen. Auf der Suche nach neuen AD-Medikamenten, die die Kognition verbessern, aber geringere Nebenwirkungen haben, wurden fünf Tacrinderivate und ein Alkylnitrat (NO-Donator) synthetisiert. Bei drei der fünf neuen Substanzen (FL16, FL38 und FL98) handelte es sich um Alkylendiamin-gekoppelte NO-Tacrin-Hybride, während bei den anderen beiden Substanzen eine Hy-bridisierung von Tacrin und Ferulasäure (FL15), oder eine bloße Kopplung der Alkylendiamin-Seitenkette mit einem Tacrinrest (FL99) vorliegt. Sowohl von NO als auch von Ferulasäure sind hepatoprotektive Wirkungen bekannt. Es wurde untersucht, ob die neuen Substanzen die Scopolamin-bedingte Beeinträchtigung des Arbeitsgedächtnisses der Ratte im 8-Arm-Radial Maze im Vergleich zu Tacrin genauso oder möglicherweise noch besser antagonisieren können. Zudem wurden zwei der drei NO-Tacrin-Hybride (FL16 und FL38) in Bezug auf ihre Hepatotoxizität (ASAT, LDH, Albumin und Histologie) untersucht