Der Einfluss des Gens Disrupted-in-Schizophrenia 1 (DISC1) auf den Mechanismus der tangentialen Migration cortikaler Interneurone

Das Gen Disrupted-in-Schizophrenia 1 (DISC1) wurde in einer schottischen Familie entdeckt, deren Familienmitglieder eine erhöhte Prävalenz für Schizophrenie aufweisen. Aufgrund einer chromosomalen Translokation kommt es zu einer Verkürzung des Gens und damit zu einem eingeschränkt funktionsfähigen Protein. Mittlerweile gilt DISC1 als Risikogen für verschiedene psychische Erkrankungen, wie Schizophrenie oder Depression. Als ein sogenanntes Gerüstprotein zur zellulären Vermittlung von Proteinkomplexen ist es an diversen Entwicklungsprozessen, wie beispielsweise Proliferation und Migration neuronaler Zellen, im embryonalen sowie adulten Gehirn beteiligt. In dieser Arbeit wird die Rolle von DISC1 bei der tangentialen Migration cortikaler GABAerger Interneurone dargelegt. Diese Zellen werden im basalen Telencephalon geboren und wandern anschließend in den sich entwickelnden Cortex ein. Obwohl sie nur etwa 20% der neuronalen Zellen im Cortex ausmachen, stellen sie eine immense Vielfalt an physiologisch, morphologisch sowie genetisch unterschiedlichen Zellen dar und sind entscheidend an der Funktionalität des Gehirn beteiligt. Es konnte gezeigt werden, dass migrierende Interneurone DISC1 exprimieren und ein Mangel an DISC1 sowohl in vitro als auch in vivo zu Defekten bei der tangentialen Migration führt. Weitere Untersuchungen konzentrierten sich auf das Cytoskelett, durch welches die Migration realisiert wird. Während kaum ein Einfluss auf das Mikrotubuli-Cytoskelett belegt werden konnte, führt ein Mangel an DISC1 zu Veränderungen bei der Aktin-Reorganisation. Damit zeigt die vorliegende Arbeit einen möglichen Mechanismus auf, wie DISC1 auf die tangentiale Migration cortikaler Interneurone Einfluss nimmt. Diese Ergebnisse stärken die Annahme, dass Schizophrenie mit Störungen des GABAergen Systems einhergeht, und weisen darauf hin, dass es sich um eine entwicklungsbiologische Erkrankung handelt, deren Grundstein bereits während der Embryonalentwicklung gelegt wird.The gene Disrupted-in-Schizophrenia 1 (DISC1) was found in a Scottish pedigree with an increased prevalence for schizophrenia. In this family a chromosomal translocation resulted in a shortened version of the DISC1 gene and led to a limited functional protein. Today, DISC1 is an accepted risk gene for several psychiatric diseases like schizophrenia or depression. To understand the pathogenesis of these diseases and to discover new therapeutic approaches numerous studies focused on the function of DISC1 in the brain. As a scaffold protein that mediates the formation of protein complexes in the cell it is involved in various developmental processes, such as proliferation, migration, and differentiation of neuronal cells. The present study provides new insights into the role of DISC1 during tangential migration of GABAergic cortical interneurons. These inhibitory cells are born in the basal telencephalon and migrate into the developing cortex. Although they only account for approximately 20% of the neuronal cells in the cortex, they are composed of a variety of physiologically, morphologically, and genetically diverse cells that are crucial for the correct functionality of the brain. It has been shown that migrating interneurons express DISC1 and the loss of DISC1 leads to migration defects during tangential migration in vitro and in vivo. Further experiments focused on the cytoskeleton which accomplishes cell migration. Whereas a deficit of DISC1 rarely evokes effects on the microtubule cytoskeleton, the actin reorganisation is altered. Thereby this study depicts a possible mechanism how DISC1 exerts influence on the tangential migration of cortical interneurons. These results lead to the assumption that schizophrenia could be associated with disturbances in the GABAergic system and indicate a developmental background within psychiatric diseases that originates from defects during embryonic development