Mutationsanalyse des Tumorsuppressorgens TNFAIP 3 im klassischen Hodgkin-Lymphom

Als 1862 der englische Arzt Sir Thomas Hodgkin erstmalig das Hodgkin-Lymphom als eigenständige Erkrankung beschrieb, war noch lange nicht klar, welche verschiedenen Mechanismen in der Pathogenese der Krankheit eine Rolle spielen. Erst in den letzten Jahren konnte die Zugehörigkeit der Hodgkin-Reed-Sternbergszellen (HRS) zur Zellreihe der B-Lymphozyten geklärt werden. Die Beteiligung genetischer Veränderungen, deregulierte Signaltransduktionswege sowie eine Infektion mit dem Epstein-Barr-Virus sind seit einiger Zeit in den Mittelpunkt weiterer Forschungen auf der Suche nach dem Verständnis der komplexen Pathogenese gerückt. In diesem Zusammenhang wurde in verschiedenen Studien bereits die Bedeutung des TNFAIP3-Gens analysiert. Das Gen kodiert das zytoplasmatische Protein A20. A20 gilt als zytoprotektives und antiapoptotisches Protein, wobei auch hier die genauen Mechanismen noch nicht vollständig verstanden sind. Relativ gut erforscht ist die Funktion des Proteins als Inhibitor der Tumornekrosefaktor-(TNF)-vermittelten NF-κB-(Nuklear-factor-kappa B)-Aktivität. Da fast jeder Tumor mit einer chronischen NF-κB-Aktivierung einhergeht, gilt A20 als Tumorsuppressor in gesunden Geweben. In einer epidemiologischen Voruntersuchung wurden alle registrierten Hodgkin-Lymphom-Fälle am Institut für Pathologie der Universität Jena im Zeitraum 2000-2008 hinsichtlich ihres histologischen Subtyps, Patientenalter und -geschlecht ausgewertet. Ungeachtet der histologischen Subtypenunterteilung zeigt sich auch in unserem Kollektiv eine bimodale Altersverteilung (ein erster Häufigkeitsanstieg im Alter der jungen Erwachsenen zwischen 26. und 45. Lebensjahr, zweiter Anstieg im Alter über 75 Jahre). Ebenfalls konnte eine Bevorzugung des männlichen Geschlechtes gezeigt werden. Der häufigste histologische Subtyp, das NSHL (42%) wird vorwiegend bei Frauen der Altersklassen 15.- 40. Lebensjahr diagnostiziert. Das MCHL (35%) zeigt wiederum einen bimodalen Verlauf der Alterskurve mit deutlicher Bevorzugung des männlichen Geschlechtes. Unsere erhobenen epidemiologischen Daten sind übereinstimmend mit den Daten großer nationaler und internationaler Datenbanken (nationale Daten des Robert-Koch-Institutes, www.rki.de; internationale Daten der International Agency for Research on Cancer (IARC), einer Behörde der Weltgesundheitsorganisation, http://globocan.iarc.fr/). In der hier durchgeführten Mutationsanalyse des TNFAIP3-Gens konnte mittels semi-nested PCR bestätigt werden, dass es im klassischen Hodgkin-Lymphom häufig zu Mutationen kommt. Insgesamt zeigte sich in dem untersuchten Kollektiv eine Häufigkeit der Mutation von 21,6% (8 von 37 Proben). Patienten nach Mononukleoseinfektion, hervorgerufen durch das Epstein-Barr-Virus, haben im Laufe des Lebens ein höheres Risiko an einem klassischen Hodgkin-Lymphom zu erkranken. Man geht davon aus, dass 90% der Bevölkerung latent mit EBV infiziert sind. Unterschiede finden sich je nach Alter und ethnischer Herkunft. In der westlichen Welt sind in ca. 40% aller cHL-Fälle die HRS-Zellen mit dem EBV infiziert. Mit Hilfe der EBER-in situ-Hybridisierung (ISH) wurden die Proben dieser Arbeit auf eine latente EBV-Infektion hin untersucht. Insgesamt konnte in 19% eine EBV-Infektion nachgewiesen werden (7 von 37 Proben)